Celková anestetika Bolest můžeme farmakoterapeuticky ovlivnit i nespecificky obecnou stabilizaci buněčných membrán neuronů CNS. To může vést k bezvědomí, k analgezii, relaxaci příčně pruhovaného svalstva a k potlačení reflexních reakcí. Tento stav nazýváme narkózou (s narkotizovaným nelze navázat kontakt ani pod vlivem silného nociceptivního podnětu) a příslušné látky narkotika (celková anestetika). Uvedené účinky nejsou však u všech látek stejně zastoupeny, např. barbituráty nenavozují analgezii a myorelaxaci, N2O rovněž nemá dostatečné myorelaxační účinky apod - kombinace

Mechanizmus účinku narkotik není zcela objasněn – dochází k poklesu aktivity neuronů a zvýšení prahu dráždivosti CNS. Podle použitého anestetika: a) Hyperpolarizace membrán neuronů na základě zvýšení propustnosti pro ionty (viz. účinek benzodiazepinů a barbiturátů). b) Zkrácení trvání nebo znemožnění otevření kationtových kanálů. Vzniká buď přímou vazbou anestetika na proteinový kanál, nebo nepřímo rozpuštěním anestetika ve fosfolipidové dvojvrstvě - zvýšení fluidity membrán - inkorporované molekuly způsobí malý posun molekul membrány spojený s narušením struktury iontových kanálů. Tuto hypotézu podporuje přímá závislost mezi liposolubilitou anestetika a sílou narkotického účinku.

Intenzita účinku anestetik je modifikována rovněž diferenciální senzitivitou specifických neuronů nebo nervových drah. - substantia gelatinosa - analgezie. - útlum drobných inhibičních neuronů, společně s paradoxním uvolněním excitačních neurotransmiterů – excitace - deprese retikulárního ascendentního aktivačního systému, která ve III. stadiu převládne. Paralelně je inhibována míšní reflexní aktivita – dochází k myorelaxaci. Neurony respiračního i vazomotorického centra v prodloužené míše jsou vůči působení anestetik relativně necitlivé. Při vysokých koncentracích však dochází ke snížení i jejich aktivity a k selhání oběhových i dechových funkcí - IV. stadium - paralýza.

1. Podle cesty vstupu do organizmu: a) narkotika inhalační b) narkotika intravenózní – mohou být aplikována i jinou cestou – nitrosvalově, nazálně, bronchiálně, bukálně nebo rektálně.   2. Podle charakteru působení na CNS: a) asociativní anestetika – komplexně tlumí CNS, liší se jenom intenzitou b) disociativní anestetika – v určitých oblastech CNS působí stimulačně; je znám jediný zástupce - ketamin

Inhalační narkotika Dělíme je na páry a plyny.   Dělíme je na páry a plyny. Působí ve čtyřech stádiích: 1. stadium = analgezie trvající do ztráty vědomí 2. stadium = excitace počíná ztrátou vědomí, může se projevovat tachykardií, vzestupem TK, nepravidelným dýcháním (nebezpečí náhlého útlumu dýchacího centra, vdechnutím nadměrného množství narkotika), drážděním v. vagu (nebezpečí akutní zástavy srdeční, hypersekrece bronchiální), zvracením a aspirací zvratků, laryngospasmem. Mohou se objevit i svalové záškuby a křeče

3. stadium = chirurgická narkóza dovoluje náročnější chirurgické zákroky, protože nastupuje pravidelné automatické dýchání hrudní a břišní, prohlubuje se svalová myorelaxace, mizí reflexy - podle symptomů dělíme toto stadium na čtyři stupně: 1. stupeň - automatické břišní a hrudní dýchání, pohyby očních bulbů; 2. stupeň - počínající paralýza interkostálních dýchacích svalů, nastupuje automatické dýchání břišní; 3. stupeň - pravidelné automatické mělčí dýchání břišní, fixace očních bulbů, dilatace pupil, dostatečná myorelaxace svalů, např. břišní stěny; 4. stupeň - zřetelná interkostální paralýza, dilatace pupil, ztráta reakce na osvit. 4. stadium = zástava dechu, vazomotorický kolaps.

Toto schéma má obecnou platnost, mezi jednotlivými narkotiky však existují speciální diference, např. kysličník dusný nepůsobí dostatečnou myorelaxaci ani v pozdních stadiích. Závažnější farmakoterapeutickou komplikací v průběhu inhalační narkózy (event. při současné kombinaci s leptokurarovými látkami) je maligní hyperpyrexie. Klinicky se projevuje jako tachykardie, dysrytmie, horečka a rigidita kosterních svalů - myopatii - zvýšená hladina kreatinkinázy v séru spolu s K+ (považováno za projev svalové destrukce). Na subcelulární úrovni bylo poukázáno na polymorfizmus ryanodinového receptoru na sarkoplazmatickém retikulu – zvýšené uvolňování Ca2+ kosterním svalem. Terapie: ochlazení + DANTROLEN

Snížení nebezpečí narkózy a zvýšení účinků narkotik dosáhneme: a) premedikací – atropin (excitace), analgetika-anodyna, hypnotika-anxiolytika b) neuroleptanalgezií (potencovanou narkózou) - bazální anestezie při operačních i neoperačních výkonech – THALAMONAL – lze použít pro úvod do anestézie - analgosedace v intenzivní a resuscitační péči, v rychlé zdravotnické pomoci. c) úvodní (bazální) narkózou - rychle a krátce působící narkotika (i.v. či i.m.) d) svalovou myorelaxací podáním periferně působících myorelaxačních látek, např. d-tubokurarinu, jež vyžaduje intubaci pro event. možnost řízeného dýchání při paralýze interkostálních dýchacích svalů.

Inhalační anestetika – malé liposolubilní molekuly – rychle prostupují bariérami (HEB, alveolární membrána) – nástup a intenzita účinku proto daná rychlosti přívodu: koncentrace ve vdechovaném vzduchu rychlost ventilace srdeční výdej - perfuze Základní farmakodynamické vlastnosti především „afinitu“ lze odhadnou stanovením MAC - minimální alveolární koncentrace anestetika - což je koncentrace resp. procentuální zastoupení anestetika ve vdechovaném plynu (parciální tlak x100/atmosférický tlak), který vyvolá imobilitu u 50% nemocných vystavených bolestivému stimulu. Křivka MAC-účinek velmi strmá - obvykle stačí 1,1násobek MAC pro vyvolání spolehlivé analgezie u 95,4% nemocných.

2 faktory: jak rychle ze vzduchu do krve a obráceně – rozdělovací koeficient krev x plyn – čím je jeho hodnota nižší, tím rychleji je dosaženo rovnováhy = rychlejší nástup účinku 2. intenzita účinku - rozdělovací koeficient olej x plyn - čí

Rozděl. koeficient MAC (% v/v) Induction recovery K : P O : P Ether 12.0 65 1.9 pomalu Halothan 2.4 220 0.8 střední N2O 0.5 1.4 100* rychlá Enfluran 98 0.7 Isofluran 91 1.2 Desfluran 0.4 23 6.1 Sevofluran 0.6 53 2.1

A. PÁRY. Éter (dietyleter) V pokojové teplotě se jedná o tekutiny, jsou velmi účinné i při nízké koncentraci; v buněčné vodě i extracelulárně vykazují vyšší rozpustnost než ostatní látky. Éter (dietyleter) Navozuje celkovou anestézii s myorelaxací. Nevýhodou je, že jde o látku výbušnou. Mezi nežádoucí účinky patří výrazné II. stadium narkózy (s nebezpečím zvracení, kolísáním TK, drážděním n.vagu, meteorismu). U alkoholiků se projevují následky druhového návyku Vyhrazen pro vedení anestézie v nouzových a mimořádných podmínkách.

Halotan Nevýbušné, nehořlavé narkotikum, navozující hluboké bezvědomí s rychlým nástupem i odezněním. Účinky analgetické a myorelaxační jsou velmi slabé a nastupují až ve III. stadiu. Nedráždí dýchací cesty, působí bronchodilatačně. Nežádoucími účinky jsou pokles TK – zejména snížení MSV+vasodil, nebezpečí srdečních dysrytmií senzibilizací myokardu vůči endogenním katecholaminům. 30% podané dávky je metabolizováno v játrech s možností vzniku toxických radikálů, rizikovým faktorem je hypoxémie - poškození jaterních funkcí - často nevýznamné (jen výjimečně vážné) obvykle provázeno tranzitorním zvýšení hodnot jaterních testů. Průchod placentou (proto je kontraindikován v prvním trimestru gravidity), maligní hyperpyrexie. Vazodilatací mozkových cév zvyšuje nitrolební tlak.

Isofluran Je nejčastěji užívaným inhalačním narkotikem. TK snižuje přímým vazodilatačním účinkem na odporové řečiště, což může podmínit u starších nemocných ischemické obtíže v důsledku steal fenomenu. Ve srovnání s halotanem působí jenom mírně kardiodepresivně (tj. negativně inotropně a chronotropně), nedochází k tak výraznému zvýšení nitrolebního tlaku. Deprese dýchání je naproti tomu výraznější. Nevyžaduje metabolickou degradaci v játrech a není hepatotoxický. Nové látky podobných vlastností desfluran a sevofluran – jsou méně rozpustné jak v krvi tak tuku – rychlejší nastup a odeznění. Desfluran vyšší MAC – možná iritace a bronchospazmus enfluran –starší látka, pro prokonvulzivní působení využíván méně.

B) PLYNY Kysličník dusný - N2O Nehořlavý, pro svůj slabší narkotický účinek je obvykle kombinován s dalšími narkotiky (často např. s intravenózními, nebo tvoří v kombinaci s kyslíkem nosné vehikulum pro jiné inhalační anestetikum). K zajištění narkózy s dostatečnou oxygenací krve se podává ve směsi s O2 (85 % N2O + 15 % O2). K dostatečné myorelaxaci je možno přidat některou z myorelaxačních látek. Podání vysokých koncentrací (nad 50%) vytěsňuje dusík z tkání a může způsobit barotrauma. Interferencí s metabolizmem vitaminu B12 může podmínit vznik megaloblastické anémie.

Intravenózní narkotika Navozují narkózu, pro jejíž průběh neplatí klasické schéma uvedené v předchozí části pro inhalační narkotika. Působí ultrakrátce, mají slabý myorelaxační účinek. Indikací jsou krátkodobé chirurgické výkony: (je možno je podávat i prolongovaně), popáleniny, diagnostické procedury, bolestivé převazy, úvodní narkóza.

A) BARBITURÁTOVÁ Thiopental Metohexital působí ultrakrátce, postrádá účinek analgetický i myorelaxační. Farmakokinetika – výrazná lipofilita – rychle do CNS – redistribuce do tukové tkáně - „pobarbiturátová kocovina„ (obezní) I.v. se podává 2,5 - 5 % roztok čerstvě připravený, čirý. Výjimečně lze podat i 10% roztok, a to u dětí k perrektální narkóze. NÚ: útlum dechového centra vedoucí k bradypnoi až apnoi, trvající do 40 s. Déletrvající apnoe nutno terapeuticky ovlivnit umělým dýcháním. Při selhání krevního oběhu přímým účinkem thiopentalu na myokard (vedoucím k poklesu srdečního minutového objemu) se podává i.v. 10% roztok calcium chloratum v dávce 1 g. Metohexital lepší kinetické vlastnosti

B) NEBARBITURÁTOVÁ I.V. ANESTETIKA Ketamin Disociativní anestetikum - stimuluje kardiovaskulární i dechové centrum a je potentním analgetikem nemocný při vědomí. Myorelaxace je slabá, naopak tonus horních cest dýchacích je zachovalý (nedochází k zapadnutí jazyka). Spolehlivého účinku je dosaženo i po i.m. podání. Účinek nastupuje rapidně, jelikož ketamin je až 10x více liposolubilní než tiopental. Tyto vlastnosti ho předurčuji k použití v medicíně katastrof, kdy je bezpečný i v rukou „nevyškoleného“ anesteziologa. nežádoucí účinky - zejména vysoký výskyt psychických fenoménů při odeznívání – děsivé sny, dezorientace, senzorické a percepční halucinace (fencyklidin) - pravděpodobně podklad v redistribuci a pomalém uvolňování ketaminu z tukových tkání. Mírně zvyšuje nitrolební tlak.

Propanidid - pro krátkodobé výkony, nepůsobí analgeticky. Etomidat Podobný thiopentalu. Minimálně ovlivňuje kardiovaskulární systém. Trvání účinku 3-5 min – metabolická degradace. Při prolongovanem použití intenzivní útlum kůry nadledvin -  mortalita – proto používán pouze jako úvod u nemocných s oběhovým selháním Propofol Vysoce liposolubilní, účinek nastupuje stejně rychle jako u barbiturátů. Probuzení je však ještě rychlejší. Možná TIA. Vedle metohexitalu představuje nejvýhodnější anestetikum v ambulantním použití - metabolizován na neaktivní metabolity - rychlé odeznívání účinku. Postrádá analgetický účinek. Nutno ho podávat do žil většího kalibru, jelikož je distribuován ve formě tukové emulze.

BENZODIAZEPINY OPIÁTY flunitrazepan ROHYPNOL a midazolam DORMICUM - neovlivňují respirační a kardiální funkce, hodí u nemocných v těžkém stavu. Vyznačují se myorelaxací, na níž se podílí gabaergní systém. U nemocných navozují centrální útlum, který setrvává mírně pod úrovní anestetického stavu. Výhodou je, že nemocný mají na toto období amnezii (anterográdní). Indikací jsou krátkodobé diagnostické a léčebné zákroky, mohou být součástí premedikace. OPIÁTY Krátce působící syntetická analoga morfinu – fentanyl, alfentanyl a sufentanyl jsou k dispozici jako nitrožilní látky pro krátkodobé chirurgické výkony.