40. SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ příklady onemocnění autoprotilátky

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA rozvíjí se po prolomení autotolerance způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání onemocnění postihují převážně ženy, ale mohou se projevit i u dětí faktory podílející se na prolomení autotolerace: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, polymorfizmy genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

PROLOMENÍ AUTOTOLERANCE infekce a trauma: - destrukce tkání vede k uvolnění autoantigenů, vůči kterým nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních antigenů s autoantigeny (molekulární mimikry) - vyvolání polyklonální aktivace velkého počtu T lymfocytů i B lymfocytů mikrobiálními superantigeny s tvorbou autoprotilátek - polyklonální aktivace B lymfocytů: - vyvolána na T lymfocytech - nezávislými antigeny = lipopolysacharidy (polyklonální mitogen B lymfocytů) nespecifická stimulace B lymfocytů a produkce protilátek (většinou třídy IgM) - reakce polysacharidů a polymerních peptidů s velkým množstvím BCR, vznikající signály stačí k vyvolání buněčného dělení a diferenciace B lymfocytů na plazmatické buňky bez pomoci Th lymfocytů

KALEIDOSKOP AUTOIMUNITY celková porucha mechanizmů tolerance: - manifestace různých AI chorob u jednoho pacienta během vývoje jeho nemocnění (org. specif. i syst.) incidence AI onemocnění v populaci: 5-7% etiologie není zcela objasněna obtížná vyléčitelnost - imunosuprese závažný medicínský problém frekvence výskytu autoprotilátek se s věkem zvyšuje (samotná přítomnost autoprotilátek neznamená AI onemocnění)

TYPY AUTOIMUNITNÍCH REAKCÍ Humorální typ autoimunitní odpovědi - II. a III. typ imunopatologické reakce- je typický přítomností autoprotilátek ve vysoký titru, s vysokou afinitou k antigenu, většinou ve třídě IgG, dochází k tvorbě IK - autoprotilátky jsou namířeny proti různým orgánově nespecifickým či orgánově specifickým antigenům: proti intracelulárním proteinům a nukleovým kyselinám, cytoplazmatickým makromolekulárním komplexům, které se účastní syntézy bílkovin (či nukleových kyselin) a genové exprese a regulace Buněčný typ autoimunitní odpovědi - IV.typ imunopatologické reakce - zahrnuje granulomatózní zánět, cytotoxické reakce, cytokinovou Th1 odpověď

IMUNOPATOLOGICKÉ REAKCE II typ imunopatologické reakce – Gravesova-Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myastenia gravis, Goodpasture‘s syndrom, Pemphigus vulgaris, Autoimunitní hemolytická anemie, trombocytopenická purpura III typ imunopatologické reakce - Systémový lupus erythematosus, Polyarteritis nodosa, Poststreptokoková glomerulonefritida IV typ imunopatologické reakce - Diabetes mellitus (insulin-dependent), Revmatoidní artritida, Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ systémová: (III. typ IP reakce) - postiženo více orgánů a tkání orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán provázené postižením dalších orgánů orgánově specifická: (II. a IV. typ IP reakce) - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

KLINICKÉ PŘÍZNAKY AUTOIMUNITNÍCH CHOROB celkové, nespecifické: - únava, malátnost, bolesti svalů,bolesti kloubů, zvětšení lymfatické tkáně (uzlinový sy), subfebrilie až febrility, neprospívání/váhový úbytek postižení jednotlivých orgánů - štítná žláza: hypo/hyperfunkce (AI thyreoiditidy) - kůže: ekzémy (dermatomyositis, SLE),kopřivka (vaskulitidy),purpura (vaskulitidy, trombocytopenie), erytema nodosum (vaskulitidy)

PŘÍZNAKY Z POSTIŽENÍ ORGÁNŮ ORL: zduření slinných žlaz (Sjögrenův syndrom), porucha polykání (syst. sklerodermie, dermatomyositis), granulace sliznice (Wegenerova g granulomatosa) oční: otoky víček, lividní zbarvení (dermatomyositis), uveitidy (JCA), dvojité vidění (myasthenia gravis) plicní: poruchy funkce- restrikční-(vaskulitidy), kašel, hemoptýza (sarkoidosa) ledvinné: hematurie, proteinurie (SLE, vaskulitidy), nefrotický syndrom (RPGN, GN), renální selhání kloubní: artritidy (JCA, RA, SLE, vaskulitidy)

PŘÍZNAKY Z POSTIŽENÍ ORGÁNŮ GIT: průjmy, bolesti břicha (Crohnova choroba, ulcerozní kolitis,celiakie), krvácení (Henoch-Schönleinova purpura) jaterní: hepatosplenomegalie (systémové choroby,syst. JCA, SLE), porucha funkce jater (autoim.hepatitidy) cévní: Raynaudův fenomen (vaskulitidy, sklerodermie, SLE), kožní nekrózy,purpura (smíšené onem. poj.) kardiální: perikarditis (systémové choroby, SLE,smíšené onemocnění pojiva), myokarditis (dermatomyositidy) periferní NS: parézy, polyneuropatie (vaskulitidy) centrální NS: epilepsie (vaskulitidy, SLE), psychotické příznaky

Vyšetřované autoprotilátky Orgánově nespecifické autoprotilátky: RF – revmatoidní faktor (protilátky proti Fc částem Igg)- revmatoidní artritida APA – antifosfolipidové protilátky- antifosfolipidový syndrom ANCA – protilátky proti cytoplazmě neutrofilů- vaskulitidy, ulcerózní kolitida Antinukleární protilátky (protilátky proti jaderným Agg): ANA (=ANF) – antinukleární faktor, SLE, Sjögrenův syndrom, systémová skleróza, dermatopolymositida, MCTD, sklerodermie ENA – protilátky proti extrahovatelným nukleárním Agg., SLE, Sjögrenův syndrom, systémová skleróza sklerodermie, dermatopolymositida, MCTD dsDNA – protilátky proti dvoušroubovici DNA, SLE

Vyšetřované autoprotilátky B. Orgánově nespecifické autoAbb. u skupin chorob postihujících určitý orgán: Abb. proti Agg tlustého střeva a pankreatu (kolitida) Abb. proti kvasince Sacchromyces (Crohn) Abb. proti endomyziu, gliadinu a transglutamináze (celiakie) AMA - antimitochondriální protilátky (primární biliární cirhóza) LKM - protilátky proti antigenům jater a ledvin (AI hepatitidy) BMG - Abb proti bazální membráně alveolů a glomerulů (pulmorenální Goodpastureův sy, rychle progredující GN) C. Orgánově specifické autoprotilátky: proti mikrosomům štítné žl. a tyreoglobulinu (Haschimotova tyreoiditis) proti TSH receptorům (Gravesova - Basedova choroba) proti strukturám ovarií (sy předčasné ovariální dysfunkce) proti β buňkám pankreratu, GAD (DM I.typu)

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémový lupus erythematodes Revmatoidní artritida Sjögrenův syndrom Dermatopolymyozitida Systémová sklerodermie Smíšená choroba pojiva Antifosfolipidový syndrom Vaskulitidy Sarkoidóza

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém, probíhá v remisích a atakách, postihuje převážně ženy středního věku autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anemie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie, kroglobuliny

AUTOPROTILÁTKY Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti histonům, fosfolipidům

KLINICKÉ PROJEVY SLE artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) kožní postižení (akutní, subakutní, chronická forma) postižení lymfatických uzlin a sleziny hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie, poruchy srážlivosti) plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLE gastrointestinální postižení (vaskulitida mezenteria, enteritida, pancreatitida, hepatitida) lupusová nefritida, sterilita, aborty postižení CNS ( primární -vyvolané poškozením cév a mozkové tkáně imunokomplexy, protilátkami, cytokiny, sekundární - infekce, CMP, hypertenzní encefalopatie, lékové poškození, reaktivní deprese, organický mozkový psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA systémové chronické zánětlivé onemocnění iniciované a udržované autoimunitními mechanizmy, postižení kloubních synoviálních membrán příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace-průběh v atakách mimokloubní postižení – vaskulitis, perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, pleuritida, alveolitida, lymfadenopatie, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RA laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA rtg (ZP snímek rukou, zápěstí, nohou) – periartikulární poróza marginální eroze Rtg: symmetrical destruction, proximal joints, erosion of carpal bones, distal radioulnar joints

BAREVNÉ RTG Žlutá barva- otok měkkých tkání a deformace kostí

SJÖGRENŮV SYNDROM chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, respiračního, urogenitálního systému a kůže) primární - projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida Neerozivní polyartritida, pancreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, nefrogenní diabetes insipidus, postižení centrální i periferního NS, myalgie, Raynaudův fenomén, purpura, recid. kolpitidy

SJÖGRENŮV SYNDROM celkové příznaky (únava, slabost, subfebrilie) sekundární - asociován s jinými autoimunitními chorobami (SLE, RA, sklerodermie, polymyozitida, prim. biliární cirhosa, autoimunitní thyreoiditida)

AUTOPROTILÁTKY autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF, vyšší CIK, zvýšení amyláz

Antifosfolipidový syndrom autoimunitní onemocnění charakterizované recidivujícími žilními nebo arteriálními trombózami, spojené s přítomností antifosfolipidových protilátek Autoprotilátky - vazba na povrchové fosfolipidy buněk - inhibice produkce prostacyklinu, zesilení tvorby tromboxanu, von Willebrandova faktoru a tkáňového faktoru, aktivace trombocytů - jejich agregace, destrukce s následnou trombocytopenií projevy: tepenná trombóza (okluze intrakraniálního řečiště- CMP; tepen v oční sítnici, myokardu, nadledvinách, periferních tepenách končetin) neplodnost, opakované potrácení

Laboratorní vyšetření prodloužený APTT , lupus antikoagulans, trombocytopenie (nutno vyloučit trombofilii) zvýšení C3, C4 ANA, anti-dsDNA, ENA protilátky antifosfolipidové APA v IgG a IgM, antikardiolipinové ACLA (nespecifické) a-ß2-glykoprotein I (patogenetické)

Vaskulitidy zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně podíl buňkami zprostředkované imunitní reaktivity převážně u forem spojených s tvorbou granulomů (Wegenerova granulomatóza, Churg-Strauss syndrom) patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů histologicky nález proliferace intimální vrstvy, známky trombózy a fibrinoidní nekrózy, v lézích neutrofilní a eozinofilní granulocyty, lymfocyty a plazmatické buňky hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

Vaskulitidy p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Good-Pasture syndrom, Kawasakiho syndrom) c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg- Strauss syndrom)

Vaskulitidy cév malého kalibru Mikroskopická polyarteritis nodosa agresivní zánětlivé postižení malých cév projevy: prodromy- febrilie, únava, myalgie, artralgie následně rozvoj glomerulonefritidy s renální hypertenzí, při rozvoji hemoptýzy (podobnost se syndromem Goodpasture's) až 75% úmrtnost extrarenální projevy: mononeuritis multiplex, kožní vaskulitida, episkleritida,postižení koronárních artérií

Laboratorní vyšetření vysoká FW, CRP, leukocytóza, normochromní anémie elevace kreatininu, proteinurie, mikroskopická hematurie Imunologické vyšetření: pANCA 75%, občas cANCA Pomocná vyšetření: renální biopsie- histologický nález nekrotizující glomerulonefritidy bez nálezu granulomů (odlišení od Wegenerovy granulomatózy) angiografie mesenterických arterií- neprokáže mikroaneuryzmata (odlišení od PAN)

Vaskulitidy cév středního kalibru Wegenerova granulomatóza zánětlivé nekrotizující postižení cév především respiračního traktu a ledvin s tendencí k tvorbě granulomů autoprotilátky proti proteináze 3 (Pr3-enzym neutrofilních granulocytů cANCA) pronikají do buněk a svou vazbou zesilují některé funkce neutrofilů: chemotaxi, adhezi k endotelu, produkci oxidů dusíku, dochází k zánětlivé interakci mezi neutrofily a buňkami endotelu formy: systémová forma (postižení horních cest dýchacích i nekrotizující glomerulonefritida) limitovaná forma (postižení horních cest dýchacích bez rozvoje renálního postižení)

Projevy projevy počáteční: celkové příznaky (únava, hubnutí, febrilie) chronická rýma, chronické sinusitidy, kašel artralgie, erozivní artritidy recidivující otitidy a mastoiditidy projevy rozvinutého onemocnění: chronický zánět dýchacích cest, ulcerace sliznic, perforace nosního septa, epistaxe, subglotická stenóza infiltráty plic, hemoptýza segmentální nekrotizující glomerulonefritida postižení orgánů: ORL (90%), plíce (90%), ledviny (80%), kůže- leukocytoklastická vaskulitida (50%), periferní neuropatie, transverzální myelitida, episkleritis, uveitis, GIT -granulomatozní střevní postižení ( 50%), srdce- endokarditis (10%)

Laboratorní vyšetření vysoké CRP, vysoká FW normocytární normochromní anémie, leukocytóza, trombocytóza imunoglobuliny většinou v normě, může být hyper IgG, IgA, zvýšení CIK mikroskopická glomerulární erytrocyturie s malou nebo střední proteinurií (na začátku choroby) Imunologické vyšetření: 95% ANCA pozitivní, z toho cANCA (85%), p-ANCA (10%) AEA, RF IgM (50%)

Pomocná vyšetření Pomocná vyšetření: rtg plic, HRCT, MR PND biopsie - renální s průkazem nekrotické glomerulonefritidy biopsie - sinusů, plic s průkazem infiltrace arterií makrofágy, T lymfocyty (CD4+), obrovskými mnohojadernými buňkami a eozinofilními granulocyty s tvorbou nekrotizujících granulomů, často s fibrinoidní nekrózou

Segmentální nekrotická léze glomerulů Granulomatózní vaskulitida interlobulárních arterií HRCT – plicní infiltráty

Vaskulitidy cév velkého kalibru Hortonova arteritida systémová vaskulitida- panarteritida s nápadnými příznaky postižení větve zevní a vnitřní karotidy projevy: celkové příznaky- únava, febrilie, hubnutí místní příznaky- zarudnutí oblasti nad temporální artérií, místní otok, palpační citlivost, bolest hlavy, čelistní klaudikace, skotomy, diplopie, ztráta zraku, ochrnutí extraokulárních svalů komplikace- centrální mozková příhoda, infarkt myokardu, aneuryzma aorty, klaudikace horních a dolních končetin

Vyšetření Laboratorní vyšetření: vysoká FW, CRP, anémie, trombocytóza Imunologické vyšetření: normální hladiny imunoglobulinů, komplementu není specifický imunologický test Pomocná vyšetření: Angiografie, ultrasonografie povrchních větví a.temporalis biopsie temporální arterie - histologický nález infiltrace lamina elastica interna lymfocyty (CD4+ i CD8+), makrofágy a mnohojadernými obrovskými buňkami, fibrinoidní nekróza

Prominence a. temporalis Angiografie a.tempooralis Histologický obraz- biopsie a.temporalis

Sarkoidóza multisystémové onemocnění charakterizované tvorbou nekaseózních granulomů etiologie neznámá může mít i systémové projevy (plicní projevy však převládají z 90%) charakteristická Th1 buněčná odpověď- aktivované makrofágy uvolňují enzymy a 1,25- dihydrokalciferol- tendence k hyperkalcémii granulomy centrálně s makrofágy, epiteloidními buňkami, Langerhansovými buňkami, kolem lymfocyty (CD4+), monocyty, fibroblasty

projevy: hilová lymfadenopatie subfebrilní teploty, únava erythema nodosum, polyartritida kožní postižení příznaky z hyperkalcémie

Vyšetření Laboratorní vyšetření: Imunologické vyšetření: elevace ACE (produkce epiteloidními buňkami) hyperkalcémie, hyperkalciurie Imunologické vyšetření: hypergamaglobulinémie nízké titry ANA a RF dsDNA lymfopenie v periferii v BAL lymfocytóza s převahou CD4 +(se zvýšenou expresí aktivačních a adhezních markerů), aktivované monocyty, makrofágy

Dermatopolymyozitida systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida) myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1), které katalyzují vazbu aminokyselin na tRNA, což je základní podmínkou syntézy bílkovin na ribozómech infiltrace svalů T lymfocyty (u dermatomyozitidy převaha CD4+; u polymyozitidy převaha CD8+), makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken (za účasti m.j. komplementu)

Projevy bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy známky- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky, teleangiektázie kolem nehtových lůžek, ruce mechanika- zhrubění kůže 2. a 3. prstu ruky, ragády) artralgie, artritidy, Raynaudův fenomén dysfagie, postižení dýchacích svalů myokarditida, srdeční arytmie

Ruce mechanika Heliotropní exantem Gottronovy známky

Diagnostika v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu abnormální elektromyogram ( nízké potenciály motorických jednotek, vysokofrekvenční opakované výboje, zvýšená inzerční aktivita- může sloužit k výběru místa biopsie i ke sledování aktivity onemocnění) biopsie svalů (zánětlivá infiltrace s nálezem lymfocytů, makrofágů, plazmatických buněk, PMN a eozinofilů+ degenerace a nekróza myofibril se současnými známkami regenerace; v pokročilých stádiích známky fibrózy, tukové náhrady a atrofie)

Autoprotilátky ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA synthetása)

Klasifikační kritéria (dle Bohana a Petera): diagnóza PM je jistá při přítomnosti 4 kritérií, pravděpodobná při 3 diagnóza DM je jistá při přítomnosti vyrážky a 3 kritérií, pravděpodobná při vyrážce a 2 převážně proximální,symetrická svalová slabost, progredující po týdny a měsíce s myalgií nebo bez ní 2. bioptický průkaz nekrózy svalových vláken, jejich degenerace i regenerace, průkaz mononukleárního zánětlivého infiltrátu s perifascikulární atrofií nebo bez ní 3. zvýšené hladiny CK, aldolázy nebo myoglobinu 4. multifokální elektromyografické myopatické změny se zvýšenou inzerční aktivitou a spontánními potenciály nebo bez nich 5. typická vyrážka pro DM-především heliotropní exantém a Gottronovy známky

Systémová skleróza- difuzní kůže (po stadiu edematózním následuje atrofická fáze, typická facies- mikrostomie, periorální rýhování, vyhlazení vrásek, teleangiektázie na tvářích, úzký nos, postihuje i kůži trupu a končetin proximálně od loktů a kolen) Raynaudův fenomén - často 1. příznak muskuloskeletální systém (artralgie, artritidy, tendinitidy, syndrom karpálního tunelu, později fibróza kloubních pouzder a šlach s rozvojem kontraktur, akroosteolýza, amyotrofie s kontrakturami)                                                    

GIT (sicca syndrom,hypomotilita jícnu, refluxní ezofagitida, striktura jícnu, hypomotilita tenkého i tlustého střeva, malabsorpce, sfinkterové postižení) respirační systém (alveolitida s progresí do plicní fibrózy, plicní hypertenze) kardiovaskulární systém (fibróza myokardu, arytmie, perikarditida s výpotkem, myokarditida s kongestivní srdeční nedostatečností, hypertrofie levé komory jako následek plicní hypertenze) ledviny (renální insuficience jako následek hypoperfúze při postižení renálních artérií)

Systémová skleróza- limitovaná projevy: postižení kůže prstů a dorzální strany rukou, předloktí, obličeje a krku typická sklerodaktylie, akroskleróza klinický obraz odpovídá CREST syndromu (C - kalcinóza, R - Raynaudův fenomén, E - ezofageální dysfunkce, S - sklerodaktylie, T - teleangiektazie) Imunologické vyšetření: ANA (70-90%), anti-topoizomeríza I (Scl-70 skvrnitá fluorescence jadérek) = nepříznivý prognostický znak, RNA polymeráza III- hlavně při postižení kůže a ledvin

Imunologické vyšetření ANA, anti-Scl-70 (fluorescence jadérek), anti-centromery (dobrý prognostický znak)

Systémová skleróza systémová sklerodermie bez dermatosklerózy systémová sklerodermie jako součást překryvných syndromů- skleroderma-myositis nediferencované difuzní onemocnění pojiva Kritéria systémové sklerózy: diagnózu potvrzuje 1 velké nebo 2-3 malá kritéria 1. Velké kritérium- sklerodermie prstů rukou a proximálně od MCP kloubů 2. Malá kritéria - sklerodaktylie, jizvení na bříšcích prstů nebo zmenšení bříšek prstů, oboustranná bazilární plicní fibróza

Systémová skleróza- strictura přechodu jícen- žaludek

Smíšená choroba pojiva MCTD- Mixed Connective Tissue Disease zánětlivá nemoc s klinickými projevy SLE, systémové sklerózy (SSc) a polymyozitidy asociovaná s cirkulující antinukleární protilátkou proti U1-RNP hlavní příznaky: artralgie, myalgie, únava, difuzní otoky prstů rukou- párkovité prsty, Raynaudův fenomén, artritida, myozitida, ezofageální dysfunkce, lymfadenopatie prodromální stádium spojeno s únavou další možné nálezy: serozitidy, leukopenie, trombocytopenie, sklerodaktylie, plicní fibróza a hypertenze, aseptická meningitida, neuropatie, nefritida

Laboratorní vyšetření elevace CRP i FW hypergamaglobulinémie, kryoglobuliny leukopenie, anémie, trombocytopenie elevace CK (při postižení svalů, neuropatii, aseptické meningitidě)

Autoprotilátky ANA zrnitý typ pozitivní anti-U1-RNP (90-100%) vysoká hladina a-dsDNA svědčí pro SLE RF (40-60%) anti-SSA/Ro (33%)

DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA (podle Kasukawy a spol.) : pozitivita alespoň 1 charakteristického příznaku (Raynaudův fenomén, párkovité otoky rukou a prstů) pozitivita protilátek anti-U1RNP pozitivita alespoň 1 znaku v každé z alespoň 2 kategorií A,B,C Nálezy podobné SLE : polyartritida, lymfadenopatie , erytém tváří, perikarditida nebo pleuritida, leukopenie < 4·109/l nebo trombocytopenie < 100·109/l Nálezy podobné SSc: sklerodaktylie , plicní fibróza, vitální kapacita < 80%, ezofageální hypomotilita nebo dilatace Nálezy podobné PM: svalová slabost, zvýšení aktivity CK, myogenní léze při EMG

příklady onemocnění autoprotilátky 41. ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ A ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ příklady onemocnění autoprotilátky

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Ulcerózní kolitida Crohnova choroba Celiakie Autoimunitní hepatitidy Primární biliární cirhóza Primární sklerotizující cholangoitida Plicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Ulcerózní kolitida chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta projevy: průjmy, tenesmy, příměs krve ve stolici - extraintestinální projevy:séronegativní artritida, uveitida autoprotilátky proti atyp. pANCA, a- tlusté střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Crohnova choroba chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle) Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA (do25%) a- pankreas

CELIAKIE zánětlivé onemocnění tenkého střeva, jehož spouštěčem je expozice gliadinu onemocnění spojuje rysy potravinové intolerance a autoimunitní imunopatologické reakce asociace s diabetem I.typu, autoimunitní thyreoiditou, T lymfocytární lymfom příznaky: průjmy, zvracení, bolesti břicha, flatulence, objemná stolice, steatorrhoea extraabdominální příznaky: proteinokalorická malnutrice, opožděný růst, osteomalácie, neuropatie, infertilita, anémie, dermatitis herpetiformis Duhring, encephalopatie, cerebellární syndrom

Diagnostika a-endomyzium IgA a-tTG (tkáňová transglutamináza) IgA a-gliadin (nespecifické) IgA deficit (10%), nutné vyšetření autoprotilátek v IgG třídě Pomocná vyšetření: biopsie z jejuna/duodena s nálezem atrofie klků střevní sliznice (pozitivní autoprotilátky a negativní výsledek biopsie může signalizovat prodromální stadium nemoci)

Anti-endomysiální protilátky- nepřímá fluorescence

Primární biliární cirhóza chronické zánětlivé onemocnění charakterizované obliterací malých intrahepatálních žlučovodů a periportálním zánětem, vedoucím k fibróze a následně cirhóze infiltrace cytotoxickými T lymfocyty (CD8+) způsobuje poškození biliárních cest, nepostihuje jaterní parenchym převážně postihuje ženy středního věku (40-60 let) asociace se Sjögrenovým syndromem, systémovou sklerodermií, autoimunitní thyreoiditidou, CREST

Primární biliární cirhóza Projevy: hepatosplenomegalie, svědění kůže, artralgie, únava, pigmentace kůže, xantomy, xantelazmata, osteomalacie, ikterus Laboratorní vyšetření: elevace ALP, ceruloplazminu, lipoproteinů, cholesterolu, zvýšení C3 složky komplementu, zvýšení cirkulujících imunokomplexů, polyklonální zvýšení IgM Pomocná vyšetření: biopsie jater

Autoprotilátky Nepřímá fluorescence antimitochondriálních protilátek AMA– krysí ledviny, jaderné tečky –Hep2 buňky

Primární sklerotizující cholangoitida zánětlivé postižení extra a intrahepatálních žlučovodů vedoucí k fibróze může vést k cholangiokarcinomu výrazná asociace s ulcerózní kolitidou častěji u mužů projevy: intermitentní ikterus, bolesti v pravém podžebří

Diagnostika elevace ALP, ceruloplazminu, lipoproteinů, cholesterolu Imunologické vyšetření: pANCA Pomocná vyšetření: biopsie jater

Autoimunitní hepatitidy autoimunitní chronický zánět převážně periportální oblasti jater charakterizovaný přítomností autoprotilátek a infiltrátem lymfocyty B a T (CD4+) dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy vyskytuje se převážně u žen (90%) příznaky: febrilie, artralgie, myalgie, perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida v rozvinutém stádiu: ikterus, hepatosplenomegalie, pavoučkové névy

Diagnostika elevace transamináz, hypergamaglobulinémie negativní serologie infekčních hepatitid prodloužený protrombinový čas (pozdější fáze) Imunologické vyšetření: ANA, SMA (protilátky proti hladkým svalům), LKM (proti mikrosomům jater a ledvin), pANCA (myeloperoxidáza neutrofilů), dsDNA (dvouvláknová DNA), AMA (proti mitochondriím), SLA (proti rozpustným jaterním antigenům) Pomocná vyšetření: ultrasonografie jater, biopsie jater

AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDY typ I - autoprotilátky proti SMA, ANA, ANCA, SLA typ II – autoprotilátky proti antigenům mikrozómů LKM-1 typ III - autoprotilátky proti rozpustným jaterním antigenům SLA typ IV - překryvný syndrom s PBC - AMA

Plicní fibróza zánětlivá plicní fibróza, mnohdy asociace se systémovými autoimunitními chorobami (SLE, RA, systémovou sklerodermii, plicní vaskulitidy, polymyozitidu) projevy: těžká progresivní dušnost, kašel febrilie, únava

Diagnostika polyklonální hypergamaglobulinémie ANA (20%), RF (50%) Pomocná vyšetření: biopsie- infiltrace aktivovanými makrofágy a neutrofilními granulocyty, časné stadium i s lymfocyty spirometrické měření- redukce FVC rtg plic- intersticiální fibróza

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Autoimunitní endokrinopatie Autoimunitní neurologická onemocnění Autoimunitní cytopenie Autoimunitní kožní onemocnění Autoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Poporodní thyreoiditida Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom Atrofická gastritida s perniciózní anémií

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza) autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty aTPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy), autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

infiltrate of plasma cells and lymphocytes with germinal center formation is seen in this thyroid

Juvenilní diabetes mellitus desrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu nedostatečná sekrece inzulinu projevy- příznaky DM imunologie: autoprotilátky proti GAD- dekarboxyláza kyseliny glutamové (primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu, stresovému proteinu hsp65, tyrozin fosfataze

Addisonova choroba autoimunitní postižení kůry nadledvin projevy: únava, svalová slabost, myalgie, artralgie, posturální hypotenze, generalizovaná pigmentace autoprotilátky proti adrenálnímu kortexu, 21-hydroxyláze, autoprotilátky proti 17-hydroxyláze

Autoimunitní polyglandulární syndromy postihuje geneticky predisponované jedince, převážně mladší ženy kombinace různých autoimunitních endokrinologických onemocnění Projevy, laboratorní a imunologické vyšetření: dle sdružených podjednotek

Klasifikace Typ I Typ II Typ III Candidiáza Addisonova choroba Hypoparathyreoidismus Autoimunitní postižení reprodukčního systému Alopecie, Malabsorpce Autoimunitní hepatitida Typ II Addisonova choroba Autoimunitní thyreoiditida (Graves-Basedow) IDDM Autoimunitní postižení reprodukčního systému,Vitiligo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myastenia gravis) Typ III Autoimunitní thyroiditida IDDM nebo Perniciózní anémie nebo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myastenia gravis)

Atrofická gastritida a perniciózní anémie autoimunitní onemocnění způsobující destrukci žlázek v oblasti fundu žaludku atrofická gastritida, achlorhydrie, ztráta syntézy vnitřního faktoru, malabsorpce vit. B 12 asociace s autoimunitní thyreoiditidou, IDDM, adrenalitidou projevy: megaloblastová anémie, polyneuropatie Autoprotilátky proti parietálním buňkám žaludeční sliznice nepřímá fluorescence opičí žaludek

Vyšetření Laboratorní vyšetření: snížená hladina vitamínu B12, megaloblastová anémie Imunologické vyšetření: protilátky proti parietálním buňkám žaludeční sliznice (85%), protiláky proti vnitřnímu faktoru (60%) Pomocná vyšetření: gastroskopie- obraz atrofické gastritidy, histologie - lymfocytární infiltrát submukózy, později metaplazie

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) Myasthenia gravis Roztroušená skleróza

Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) zánětlivá demyelinizační periferní neuropatie začátek často 1-3 týdny po infekci (Campylobacter jej.) příznaky: rychle progredující slabost a parestézie DK, HK s postupem na oční a dýchací svaly, vedoucí k respiračnímu selhání imunologické vyšetření: autoprotilátky proti membráně gangliosidů (zkříženě reagují s lipopolysacharidy Campylobacter jejuni)

Myasthenia gravis onemocnění charakterizované přítomností autoprotilátek proti Ach receptorům Ab po vazbě na postsynaptickou membránu neuromuskulárního spojení blokují převod vzruchu přes nervosvalovou ploténku IK působí sek. poškození nervosvalové ploténky projevy: postupně progredující svalová slabost postižením okulokutánních svalů (ptóza víček, diplopie), postižení svalů tváře a faryngu (dysartrie, dysfagie), kosterního svalstva(potíže při chůzi do schodů, postižení dýchacích svalů) Pomocná vyšetření: EMG

Roztroušená skleróza chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární glykoprotein) likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně- oligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace

AUTOIMUNITNÍ PORUCHY REPRODUKČNÍCH ORGÁNŮ Autoimunitní mužská sterilita = autoimunitní orchitida - protilátky proti spermiím Syndrom předčasného ovariálního selhání terčem tvorby autoprotilátek i buněčné reakce jsou enzymy podílející se na steroidogenezi autoprotilátky proti 17-hydroxyláze, P450scc enzymu, 3ß-hydroxysteroid dehydrogenáze

AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE Hemolytická anémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů

AUTOIMUNITNÍ OČNÍ POSTIŽENÍ Uveitis - autoreaktivní T lymfocyty proti retinálnímu S autoAg

AUTOIMUNITNÍ KOŽNÍ ONEMOCNĚNÍ Bulózní pemphigoid = autoimunitní onemocnění s bulózními projevy na kůži v místě dermo-epidermálního spojení jsou depozita komplexů IgG a C3 složky komplementu navázaná na epiteliální stranu bazální membrány Imunologické vyšetření: nepřínosné

Pemphigus vulgaris závažné autoimunitní onemocnění s bulózními projevy na kůži primární antigen je cadherin histologicky akantolýza a separace keratinocytů, depozita komplexů IgG a C3 složky komplementu mezibuněčných prostorách epidermis Imunologické vyšetření: autoprotilátky proti intercelulární substanci vrstevnatého dlaždicového epitelu

AUTOIMUNITNÍ KOŽNÍ ONEMOCNĚNÍ Dermatitis herpetiformis (Duhring) - autoimunitní postižení kůže asociované s celiakií - autoprotilátky a-endomysium, a-tTG - biopsie kůže: IgA depozita na dermálních papilách - biopsie jejuna/duodena: atrofie střevních klků 

Psoriasa chronické zánětlivé onemocnění kůže charakterizované zánětem a hyperproliferací epidermis, abnormálním vyzráváním epidermis a změnami na cévním řečišti histologický nález: zvýšená přítomnonst PMN leukocytů v epidermis, kde vytvářejí spongiformní pustuly a subkornální mikroabscesy v psoriatické lézi se nacházejí i T lymfocyty CD4+ a CD8+, které uvolňují prozánětlivé cytokiny a lymfokiny stimulující proliferaci keratinocytů a indukující abnormální vyzrávání epidermálních buněk

LÁTKY S IMUNOSUPRESIVNÍM PŮSOBENÍM GLUKOKORTIKOIDY LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY ANTI-T LYMFOCYTÁRNÍ IMUNOGLOBULINY SOLUBILNÍ FORMY RECEPTORŮ PRO CYTOKINY (IL-1 Ra) PROTIZÁNĚTLIVÉ CYTOKINY (INF ß)

GLUKOKORTIKOIDY Lipofilní látky- prostupují přes cytoplazmatickou membránu- v cytoplazmě se vážou na specifické receptory- konformační změna receptoru- přestup do jádra a vazba na DNA aktivace transkripce genů pro lipokortin (útlum tvorby kys. arachidonové), zesílení transkripce genů pro IL-1 II typu (útlum prozánětlivých účinků IL-1) Inhibice produkce IL-1, 2, 3, 5, 6, 8, 12, 18, INFγ, TNFα, GM-CSF Léčba : bronchiálního astmatu (inhalační), alergická rýma a atopický ekzem (topické), autoimunitní choroby (pulzní terapie) Závažné nežádoucí účinky: hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, Cushingoidní syndrom, katarakty, osteoporóza, poruchy růstu u dětí.

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ Dlouhodobě v nízkých dávkách nebo nárazově ve vysokých Azathioprin- zásah do biosyntézy purinových bází- deplece buněčných zásob purinů- útlum syntézy RNA a DNA působí cytotoxicky na dělící se T a B lymfocyty po stimulaci antigenem RA, SLE, RS, transplantace Mykofenolát mofetil- blok enzymu- syntéza guanosinu- inhibice proliferace T a B lymfocytů, interference s adhezivními interakcemi mezi leukocyty a endotelovými buňkami transplantace solidních orgánů

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ Cyklofosfamid- alkylace a cross-links makromolekuL DNA, RNA- snížení počtu a funkce T a B lymfocytů, snížení tvorby protilátek (lymfopenie) RA, SLE, RS, vaskulitidy, transplantace Metotrexát- antagonista kys. listové, blok syntézy DNA-snížení tvorby protilátek, útlum působení IL-1, snížení tvorby IL-5, indukce IL-10 a 4= přesun Th1 aktivity k Th2 RA, vaskulitida, systémové onemocnění pojiva

LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ Vazba na imunofiliny blokuje signální cestu využívající kalcineurin (fosfatáza) - brání transkripci a produkci IL-2, který je hlavním cytokinem způsobujícím proliferaci T-lymfocytů, které spouštějí rejekční mechanizmy. Alogenní transplantace orgánů Nežádoucí účinky: nefrotoxicita, neurotoxicita, hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus Cyklosporin A a takrolimus - blok buněčné aktivace na přechodu z fáze G0 do G1 Sirolimus – blok buněčné aktivace na přechodu z G1 do S fáze - vysoký výskyt infekčních komplikací a hyperlipoproteinemie

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY Reagují se solubilními makromolekulami nebo membránovými proteiny Reakce vede k neutralizaci jejich biologického účinku – blok signální cesty, indukce apoptózy Myší původ – tendence k nahrazení lidskými imunoglobuliny Humanizované – myší protein jen v oblasti přímo reagující s antigenem Nádorová imunologie (lymfom z B řady anti-CD20), autoimunitní choroby (anti-TNFα), transplantační imunologie (anti-CD3) Nosiče cytostatik, radioizotopů k cílené léčbě nádorů

Léčba autoimunitních onemocnění Systémové - nespecifická imunosuprese: kortikoidy cytotoxické látky : alkylační látky - cyklofosfamid analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, antimetabolity - metotrexát antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus monoklonální protilátky Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese Endokrinopatie - substituční léčba produktem žlázy zničené autoimunitním procesem - inzulin, thyreoidální hormony

Imunosupresivní léčba po transplantaci Ideál: navození specifické stabilní tolerance, umožní trvalé přežívání transplantátu bez nutnosti imunosuprese. trvalá IS - základní podmínka dlouhodobé funkce štěpu Cíl: zabránit imunitní reakci příjemce vůči aloštěpu a rejekci, současně co nejvíce zachovat obranyschopnost příjemce k jiným Agg (infekci)

Imunosuprese- transplantace ledvin Snaha o zamezení rejekce, eliminaci nežádoucích účinků Indukce daclizumabem (monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-2) Kortikoidy + mykofenolát mofetil + tacrolimus nebo cyklosporin A Akutní rejekce – lepší efekt tacrolimu Vyšší GF při léčbě tacrolimem Opožděný rozvoj funkce štěpu a častější rozvoj DM při léčbě tacrolimem Tacrolimus (nefrotoxicita, neurotoxicita, metabolické poruchy –DM) Sirolimus ( prodloužené hojení operačních ran, lymfokély, hyperlipidémie, trombocytopenie) Cyklosporin A (nefrotoxicita, hypertenze, hyperlipidémie)