AIDS, CVID

AIDS Acquired ImmunoDeficiency Syndrom ______________________________________ Chemokiny – malé molekuly s chemotaktickou aktivitou (Cytokiny : IL-8 a příbuzné molekuly) Prozánětlivé Produkovány všemi jadernými buňkami Dělení podle struktury C-C : regulují migraci makrofágů, T a B-ly C-X-C : regulují migraci NEU Receprory na leukocytech (CCR)

Infekce virem HIV (Human Immunodeficiency Virus) Ohrožuje světovou lidskou populaci Původce syndromu získané imunitní nedostatečnosti AIDS Od 1.poloviny 80.let infikováno cca 56 mil. lidí, 20 mil. lidí již zemřelo Výzkum HIV a AIDS…pokrok v imunologii v 90.letech

1981 – první informace o projevech imunitní nedostatečnosti, homosexuálové, později hemofilici Epidemiologické analýzy…infekční onemocnění 1983 – charakterizován virus 1985 – rutinní testování dárců krve Konec 80. let – první léčiva

Struktura HIV Retrovirus – jednovláknová RNA, přepis do DNA pomocí reverzní transkriptázy Kapsida (CA) Tvořena dřeňovými proteiny (p24, p17) Uvnitř dvě vlákna RNA – RNA je asociována s nukleokapsidovým proteinem (p9) Zralý virus obsahuje Reverzní transkriptázu (p66, p51) Virovou integrázu (p32) Obalové glykoproteiny (gp120, gp41) Obal – lipidická membrána

Vstup viru do buňky Virus infikuje T-ly, makrofágy, DC, buňky CNS B-ly… prostřednictvím FcR nebo receptoru pro komplement Receptory pro vstup viru do T-ly a makrofágů Hlavní receptor - CD4 Koreceptor – receptor pro chemokiny (CCR-5) Delece v genu pro CCR – způsobuje odolnost proti infekci (1% bílé populace, homozygot) Chemokinové receptory – průnik viru do buněk CNS

Interakce mezi buňkou a HIV Pro vstup viru do buňky – klíčová interakce gp120 + CD4, CCR Nezbytná pro fúzi viru s membránou hostitelské buňky Po vstupu do buňky Odstranění virových obalů Přepis RNA do DNA Integrace virové DNA do genomu buňky

Průběh onemocnění Akutní fáze Asymptomatická fáze Symptomatická fáze Konečná fáze

AKUTNÍ FÁZE Jako chřipka nebo bez příznaků Mnoho virů v krvi Imunitní reakce buněčná i protilátková Přechodné snížení počtu T-ly CD4+…návrat na původní hodnotu Objevují se antiHIV-Ab, HIVspec.T-ly CD8+(Tc)

ASYMPTOMATICKÁ FÁZE Relativní antivirová imunita, několik měsíců až let Rovnováha mezi obnovou imunitních buněk a virovou replikací Infikované T-lyCD4+ hynou Cytopatický účinek viru Destrukce Tc buňkami Nahrazovány novými buňkami z thymu Další progrese onemocnění je závislá na vztahu hostitel x virus

Virus – dvě varianty HIV Indukující syncytia (SI) – rychlejší progrese, využívají CXCR4 Neindukující tvorbu syncytií (NSI) – dlouhá asymptomatická fáze, využívají CCR5 Únikové mechanismy virů Snižují expresi HLA I.tř.- znemožňuje rozpoznávání Tc Inhibují aktivitu NK

Hostitel Delece v genu pro CCR5 Vysoká koncentrace Tc a nízká koncentrace anti-HIV Ab…dlouhá asymptomatická fáze Genetické faktory, které vychylují im. odpověď směrem k Th2…horší prognóza Progrese onemocnění i v přítomnosti spec.Tc : Vázne podpora od Th buněk Likvidovány infekcí Ztrácejí funkční kapacitu (IL-2) Tc aktivovány (CD8+CD4+) – exprese CD4 – infekce Exprese Fas/FasL na Tc - apoptóza

Hostitel HLA-A1-B8...asociace s lepší imunologickou reaktivitou proti HIV Destrukce nebo funkční inaktivace makrofágů a APC Virus se replikuje v aktivovaných T-ly…každé další inf. onemocnění indukuje progresi HIV infekce

SYMPTOMATICKÁ FÁZE Vyčerpání kompenzačních mechanismů Klinické projevy imunodeficience Zvyšuje koncentrace viru v krvi Snižuje se počet T-lyCD4+ a spec.Tc Selhává většina složek imunitního systému Snížená odolnost k infekcím Výskyt nádorů (lymfomy, Kaposiho sarkom) Autoimunity, alergie

KONEČNÁ FÁZE (AIDS) Počet T-ly CD4+ klesá téměř k nule Pacienti umírají na oportunní infekce

Léčba Dosud neexistuje dostatečně účinná léčba ani očkovací látka Nejdůležitější prevence Antiretrovirové léky, zaměřené na Reverzní transkriptázu Proteázy Nejúčinnější je kombinace obou = HAART (highly active antiretroviral therapy) Nasazuje se pokud počet CD4 klesne pod 400/μl

Nedochází k úplné eliminaci viru Vznikají únikové mutanty viru Léky jsou imunosupresivní ( snižují počet Tc) Makrofágy zůstávají rezervoáry infekce Nežádoucí účinky HAART Neuropatie Poruchy krvetvorby Poruchy metabolismu tuků a glycidů

Vývoj v léčbě Inhibice vstupu viru do buňky – blokátory receptorů a koreceptorů Možnost ovlivnit obnovu imunitních buněk Použití IL-2 Terapie pomocí DC, které byly aktivovány HIV Ag, a mohou indukovat tvorbu HIV-specifických Tc Vakciny – proti obalovým proteinům neúčinné, vyvolaly pouze Ab reakci Způsob aplikace vakciny

CVID Common Variable ImmunoDeficiency – běžný variabilní imunodeficit Primární imunodeficience postihující humorální složku imunity – tvorbu imunoglobulinů 1953 (Janeway) – popsal první případ u 39 leté ženy: plicní infekce, sinusitidy, hemofilová meningitida Normální počet B-ly, snížené hladiny IgA, IgG, někdy IgM

Genetická predispozice – oblast kódující HLA III. tř Genetická predispozice – oblast kódující HLA III.tř., podobně jako u selektivního deficitu IgA Primární porucha spočívá v neschopnosti T-ly poskytnot signál k diferenciaci B-ly na plazmatické buňky

Klinické projevy CVID diagnostikován v období dospívání nebo až v dospělosti, u dětí kolem 5.roku Výskyt 1 : 250 000 INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ U CVID Infekce respiračního traktu: sinusitidy, bronchopneumonie Infekce GIT: Campylobycter jejuni, Giardia lamblia Meningitidy, osteomyelitidy, septické záněty kloubů, abscesy, pyodermie

AUTOIMUNITNÍ PROJEVY U CVID Imunodeficience = stav nedostatečné odpovídavost na Ag Autoimunita = stav vystupňované odpovídavosti na vlastní Ag Přesto: zvýšený výskyt autoimunit u imunodeficientních pacientů CVID…nedostatek Ab…nedostatečná eliminace mikroorganismů…chronická aktivace im. systému…přechází v autotodestruktivní proces Nedostatek přirozených autoAb Autoimunity u 10 – 20 % lidí s CVID

Nejčastější autoimunity u CVID Idiopatické trombocytopénie Autoimunní hemolytická anémie V periferní krvi pacientů s CVID…nezralé B-ly (CD19+CD21-)…vyšší riziko výskytu autoimunity: Kloubní záněty podobné RA Neinfekční záněty v GIT Chronická atrofická gastritida Zánětlivé postižení střeva…podobné Crohnově chorobě, celiakii

NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ U CVID Karcinom žalukdu – souvislost s chronickou infekcí Helicobacter pylori, 5 -9x vyšší riziko Lymfomy B-lymfocytárního typu Příčina : masivní Ag stimulace…chronický zánět…maligní transformace

Laboratorní vyšetření Rodinná i osobní anamnéza Klinické příznaky Základní vyšetření Počet Leu + Dif Hladiny IgA, IgG, IgM, IgG podtřídy Průtoková cytometrie: Počty B-ly (CD19+) normální, stanovení : Pre B-ly : CD 19+10+21- Nazralé B-ly: CD 19+10-21- Zralé B-ly: CD 19+10-21+ Snížený počet paměťových B-ly CD19+27+ Často obrácený poměr T-ly CD4+ : CD8+

Léčba Inravenózně Ig (IVIG) Antibiotika __________________________________ Vakcinace: nesmí být podána žádná živá vakcína