Farmakoterapie Ischemické choroby srdeční. MUDr. Vladimír Moravec

ICHS Definice: ICHS je ischemie myokardu, klidová, nebo při zvýšení nároků na kyslík, např. při námaze. Patol-anat: koronární ateroskleroza jiný organický podklad: embolie, vaskulitidy fční podklad: koronární spasmy, relaxace arteriol kombinace

Podívejme se dovnitř cévy. Takto vypadá vnitřek tepny postižené aterosklerózou. Současně se zvětšováním plátu se zužuje cévní průsvit a omezuje dodávku krve do srdečního svalu. Příznaky onemocnění (jako např. anginózní bolesti na hrudi) se objevují při zúžení tepny zhruba o 75 - 80 procent normálního průsvitu. Tak toto je zdravý lumen cévy.

Držíme krok s Evropou.

Formy ICHS.-akutní. Nestabilní AP Akutní IM Náhlá smrt

Formy ICHS.-chronické. Asymptomatická ICHS AP:námahová, smíšená, variantní. Stav po IM dysrytmická forma ICHS

1/ Hyperlipoproteinemie Prevence ICHS Není účinná kauzální léčba, umíme léčit jen komplikace a symptomy. Rizikové faktory: 1/ Hyperlipoproteinemie 2/ Hypertenze 3/ Diabetes mellitus 4/ Kouření 5/ Obezita 6/ Rodinná dispozice 7/ Mužské pohlaví 8/ Věk

Invazivní léčba ICHS

Revaskularizační postupy dnes je možné vybírat mezi možnostmi: CABG, (coronary artery bypass grafting) PTCA,(10x revaskularizace, 1,6x rekurentní AP) Implantace stentu Aterektomie. Volba závisí na anatomii, na funkci levé komory, zkušenosti, komorbiditě

Farmakologická léčba ICHS

1/ ANGINA PECTORIS -Stabilní AP: 1/ ANTIAGREGAČNÍ LÉČBA – ASA, Ticlopidin, Indobufen (Ibustrin), Dipyridamol (Curantyl) 2/ ANTIANGINÓZNÍ LÉČBA – 1/ Nitráty – Isosorbit dinitrát, Isosorbit mononitrát, Molsidomin 2/ Blokátory kalciových kanálů – Nifedipin, Amlodipin 3/ Beta blokátory – Metipranol, Pindolol -Nestabilní AP: 3/ ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBA – Heparin, Warfarin

2/ AKUTNÍ INFARKT MYOKARDU 1/ Předhospitalizační léčba – Mezokain, Betablokátory – Metipranol 2/ Na příjmu nebo během transportu – Diazepam, Morfin, Pethidin (Fentanyl), Kyslík 3/ Fibrinolytická léčba- Streptokináza,(Urokináza, APSAC, tPA) Napřed podat Hydrokortison 4/ Antikoagulační léčba – Heparin 5/ Antiagregační léčba – ASA, Dipyridamol, Ticlopidin 6/ Nitráty 7/ Betablokátory

3/ STAV PO INFARKTU MYOKARDU 1/Antiagregační léčba 2/ Betablokátory 3/ ACE-I

4A/ SRDEČNÍ SELHÁVÁNÍ A/ Látky s pozitivně inotropním efektem: 1/ Digitalisové glykosidy – Digoxin, Digitoxin, Strofantin 2/ Sympatomimetika – Dopamin, Dobutamin 3/ Inhibitory fosfodiesterázy (PDE) – Amrinon, Milrinon 4/ Kalciové – senzitizers 5/ Antiarytmika – Trimekain, Mexiletin

4B/ SRDEČNÍ SELHÁVÁNÍ B/ Diuretika: C/ Vasodilatantia: 1/ Kličková diuretika – Furosemid, Kyselina ethakrynová 2/ Thiazidová a sulfonamidová diuretika – Hydrochlorothiazid 3/ Kalium šetřící diuretika Spironolakton, Amilorid, Triamteren 4/ Inhibitory karbonanhydrázy – Acetazolamid 5/ Osmotická diuretika – Manitol C/ Vasodilatantia: 1/ ACE-I 2/ Inhibitory AT II.

Historie anginy pectoris poprvé popsána Williamem Heberdenem- pol.18.stol. pol.19.stol.- přechodná úleva - amilnitrit (amilis nitris) 1879 - zavedení nitroglycerinu 20.stol. - teofylin, papaverin- lepší je placebo beta-blokátory- účinná profylaxe blokátory kalciového kanálu

Faktory určující spotřebu kyslíku myokardem HLAVNÍ Tloušťka stěny komory Poloměr komory (objem) Tepová frekvence Kontraktilita Napětí stěny komory Nitrokomorový tlak DALŠÍ klidový metabolismus

Faktory ovlivňující koronární průtok Účinek léčiv závisí na dodávce kyslíku a jeho extrakci z krve zvýšit lze pouze koronární průtok perfúzní tlak(diastolický tlak v aortě + délka trvání diastoly) = DIASTOLA Léčiva: snižují požadavky myokardu na kyslík snížením periferní cévní rezistence snížením srdečního výdeje oběma mechanismy najednou variantní AP-odstranění spasmu(nitráty, antag.Ca)

Nitráty

NITRÁTY preparáty užívající se déle než 100 let mechanismus: denitrací vzniká NO , reaguje dále se sulfhydrylovými skupinami v molekule guanylát cyklázy = zvýšení cGMP = relaxace hladkého svalu cévní stěny NO = EDRF Účinky: venodilatace, relaxace ve stenotickém místě. 1/ nižší dávky: dilatace žil - redistribuce krev. objemu do splanchniku = prealoadu = TK = spotřeby O2 2/ vyšší dávky: dilatace arter. části řečiště- perif. odporu. 3/ dilatace epikard. koron. tepen o 10-30%.

NITRÁTY - farmakokinetika užití je ovlivněno existencí hepatálního enzymu (reduktáza) = biol. dostupnost p.o. 10% preferuje se sublinqvální aplikace - minuty (NTG, Isosorbid-diN) dlouhodobé podání - transdermální náplast, mast částečně denitrovaná sloučenina má poločas 3hod. (ISMN)-dlouhodobá perorální terapie

Nitráty - tolerance problém průmyslový i terapeutický u dlouhodobé expozici (léčbě) příčina:deplece sulfhydryl skupin nutných ke tvorbě nitrosothiolu (meziprodukt NO) nitrat-free interval: doplní se glutathion (zdroj SH-skupin) Další možnost: léčba MOLSIDOMINEM

Nitráty - Indikace, KI Angina pectoris-stabilní, nestabilní Akutní IM, ICHS plicní edém způsobený levostranným selháváním Hypertenzní krize Preventivně před námahovou činností u pacientů s AP. KI: Šok s hypovolémií Výrazná hypotenze Ortostatická hypotenze Nitrolební hypertenze Tamponáda srdeční.

Nitráty- Nežádoucí účinky bolesti hlavy palpitace tachykardie tolerance Od léčby nitráty lze očekávat zlepšení kvality života, ne však zlepšení prognózy onemocnění. Proto by měli být všichni pacienti, u nichž nejsou shledány důvody kontraindikace, léčeni také betablokátory.

Přehled nitrátů Nitroglycerin - tbl, spray, transd. first pass efect =sublingv., účinek za 2 min., trvá 20 min ISDN - tbl subl, spray, iv, retard tbl, dva účinné metabolity ISMN nemá first pass efect, biol poločas 3 hod MOLSIDOMIN nevzniká tolerance, stimuluje gc, ale bez SH- skupin. CORVATON, MOLSIHEXAL. AMILNITRIT, Dusitan sodný, NITROPRUSID Na

BLOKÁTORY Ca KANÁLU Mechanismus: blokují vstup Ca do buňky pomalým kanálem - IC koncentraci Ca: 1/relaxace hladkého svalstva cévní stěny 2/ kontraktility myokardu 3/ elektrické dráždivosti a vodivosti převodního systému srdečního. = napětí stěny LK, spotřeby kyslíku myokardem.

Blokátory Ca kanálu Dihydropyridinové deriváty: Nifedipin, Nicardipin, Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Isradipin, Nisoldipin, Nitrendipin. Papaverinové deriváty: Verapamil, Gallopamil. Benzothiazepinové deriváty: Dilthiazen.

Blokátory Ca kanálu Indikace: AP, Ischémie srdeční, Hypertenze, supraventrikulární tachyarytmie. Výběr: Nifedipin - nezpomaluje AV vedení, vyrovnává negativně inotropní efekt u srdečního selhávání. Verapamil, Dilthiazen- zhoršují srdeční selhávání. nezpůsobují hypotenzi.

BETA BLOKÁTORY - snižují mortalitu o 20-30%, nepůsobí vazodilatačně, užitečné u léčby AP, ICHS. účinky vyvolány ovlivněním hemodynamiky: tepové frekvence, TK, kontraktility = požadavky myokardu na kyslík (v klidu i při zátěži).  tepová frekvence, delší diastola = lepší prokrvení myokardu. antiarytmický efekt (­ fibrilační práh komor) - snižují mortalitu o 20-30%, - přinášejí úlevu od bolesti přibližně u 60% nemocných a u více než 75% redukují počet ischemických period. -

Betablokátory - indikace Angina pectoris - základ všech stadií ICHS, prevence. Antihypertenziva - užitečná, není znám přesný mech. účinku. Antiarytmika - supraventrikulární tachyarytmie Další indikace: prevence migrény, léčba tremorů, glaukom, feochromocytom.

Betablokátory - nežádoucí účinky nejsou časté bronchokonstrikce rebound fenomén - pomalu vysazovat!!! hyper kalémie, zesilují alergické reakce(blok inhibice degranulace žírných bek), chladné končetiny, bradykardie, deprese, živé sny, parestézie, poruchy sexuálních fcí. zvyšují plazmatické hladiny cholesterolu a TAG

Betablokátory -zástupci a KI k terapii ICHS se nejlépe hodí selektivní b1 metoprolol – 50-200 mg 2-3x denně atenolol – 50-100 mg 1x denně celiprolol – 50-100 mg 1x denně Kontraindikace: ICHDK manifestní srdeční selhávání astma bronchiale bradykardie DM Síňokomorové bloky

PORUCHY SRÁŽENÍ KRVE Antikoagulancia - srážlivost krve Fibrinolytika - rozpouští trombus Antiagregancia - proti destičkové agregaci Hemostáza

Antikoagulancia - přímá přímá - Heparin X Protamin sulfát, Antitrombin III., Nízkomolekulární heparin.

Antikoagulancia - nepřímá nepřímá - Warfarin X Vit K, Pelentan Indikace: terapie a prevence hlubokých žilních tromboz a komplikací, prevence embolií.

Schéma účinku kumarinových antikoagulancií

Trombolytika - fibrinolytika Indikace - Aku IM, Hluboká žilní tromboza, masivní plicní embolie, arteriální trombozy, KPR. vždy navazuje antikoagulační léčba - heparinem. NÚ - krvácení, alergie, anafylaxe KI - po operacích, krvácení, poruchy jater a ledvin, HT, koagulopatie, DM-retinopatie Streptokináza, Urokináza, Altepláza Antidota: Aprotinin, PAMBA, Etha aminokapronová kys.

Protidestičkové léky:

Antiagregancia - -protidestičkové látky ASA, Dipyridamol, Ticlopidin, Klopidogrel Dipyridamol Abciximab - parenterální Fibany - orální

Kyselina Acetylsalicylová, ASA irreverzibilní acetylace COX blok TxA2. nebrání aktivaci destiček ADP, kolagenem nebo trombinem a neinhibuje adhezi destiček k cévní stěně. studie potvrdily, že aspirinem lze o 51-72% snížit riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin a vznik fatálních i nefatálních IM. Dávka aspirinu?? preventivní léčbu dávkou 160 mg/d a později přejít na 80-325 mg/d. Vyšší dávka?? NE!!!zvyšuje se riziko GIT komplikací.

Ticlopidin a Clopidogrel

Ticlopidin - vhodný?? alternativa aspirinu, současně s ním při prevenci trombózy po implantaci stentu. Blokuje ADP zprostředkovanou agregaci trombocytů, přeměnu ADP receptoru pro fibrinogen affinní formu. Italská studie: přidáním tiklopidinu byl v průběhu 6 m. o 46% poklesl IM i celková mortalita (z 13,6% na 7,3%) Vhodný u pacientů přecitlivělých na aspirin, nebo u nichž aspirin vyvolal GIT komplikace.

Ticlopidin - nevhodný?? vznik závažné granulocytopenie (asi v 2,4% případů). Cena ticlopidinu je vyšší, než aspirinu.

SRDEČNÍ SELHÁVÁNÍ Kardiotonika: Srdeční glykosidy - Digoxin, Digitoxin sympatomimetika - Dopamin, Dobutamin inhibitory fosfodiesterázy - Amrinon, Milrinon

KARDIOTONIKA DIGITALISOVÉHO TYPU zvyšují srdeční výdej u selhávajícího srdce hlavně zvýšením síly srdeční kontrakce (účinkem pozitivně inotropním)

Srdeční glykosidy byly známy starým Egypťanům před 3000 lety obsaženy v extraktu z: Náprstníku červeného a vlnatého Digitalis purpurea a lanata čemeřice - Helleborus niger hlaváčku- Adonis vernalis konvalinky - Convalaria maialis, mořské cibule - Scilla maritima, oleandru aj. Hlavní představitelé: digoxin, digitoxin, ouabain

S t r u k t u r a srdečních glykozidů: c u k r + a g l y k o n důležitý pro vazbu steroidní struktura kyseliny cholanové důležitý pro účinek

Vliv kardiotonik na akční potenciál (zpožděná depolarizace) prahový potenciál maximální diastol. potenciál diastol. depolarizace (podle Katzunga 1989)

Kardiální účinky digitalisů NEPŘÍMÉ: stimulace n. vagus účinek negativně chronotropní PŘÍMÉ: 1) účinky m e c h a n i c k é: blokáda Na+/K+ ATPázy zvýšení intracelulární konc. Na+ zvýšení intracelulární konc.Ca2+ nárůst interakce mezi Akt. a Myos. účinek pozitivně inotropní 2) elektrické: zkrácení plateau fáze (zvýšení kaliové konduktance) zpožděná deloparizace (klidový potenciál se stane méně negativní) zvýšená automaticita účinek pozitivně bathmotropní prodloužení rychlosti vedení v AV uzlu účinek negativně dromotropní

Extrakardiální účinky digitalisů účinky na jiné orgány: GIT: anorexie, nauzea, zvracení, průjmy oko: žlutozelené vidění Faktory ovlivňující FD : účinek zvyšují: hypokalemie hyperkalcemie ischemie, hypoxie, hypotyreóza toxické plazmatické koncentrace digoxin > 2 ng/ml digitoxin > 35 ng/ml

Předávkování kardiotoniky Intoxikace: 17-27% (TDM-kontrola plazmatických hladin) kalémie EKG zvýšená automaticita: úč. negativně dromotropní tachyarytmie A-V bloky(1-3.st.) supraventrikulární komorová (bigeminie, trigeminie) léčba: kalium parasympatolytika antiarytmika (atropin) (fenytoin, mesokain) při závažné intoxikaci: protilátky proti digoxinu (Digidot) pryskyřice - Cholestyramin

Děkluji Vám za pozornost z celého srdce.