Imunodeficience a autoimunitní onemocnění Martin Liška

Imunodeficity Humorální – nespecifické - komplemet, MBL, specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty) Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

Imunodeficity – kritická věková období projevů Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené i přechodné 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity, sekundární imunodeficity 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny životního stylu, některé typické infekce první projevy běžného variabilního imunodeficitu Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu) Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních imunodeficitů, následky poruchy funkce

Imunodeficity – hlavní klinické rysy Protilátky - mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie) respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy GIT – průjmy Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse postižení různých systémů otoky u HAE – deficience C1-INH T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové respirační – pneumonie, sinusitidy Fagocyty - abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce granulomatozní záněty

I. Poruchy fagocytů 1/ Kvantitativní – snížení počtu granulocytů (mutace elastázy neutrofilů) Kongenitální chronická agranulocytóza Cyklická agranulocytóza (neutropenie)

I. Poruchy fagocytů 2/ Kvalitativní poruchy narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD) X-vázaná (60%), event.recesivní dědičnost porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event.jeho aktivace → neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např.H2O2) neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např.Staph.aureus nebo Pseudomonas aeruginosa) Kl.obraz: tvorba granulomů v orgánech Dg: test vzplanutí Ter: ATB, event.transfúze neutrofilů, IFN-g

II. Poruchy B-lymfocytů a/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná ) blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit tyrozinkinázy neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, snížené počty B-lymfocytů Kl.obraz: pneumonie, pyogenní otitidy, sinusitidy s komplikacemi, vyšší výskyt plicních fibróz Ter: celoživotní substituce IVIG b/ CVID - běžný variabilní imunodeficit porucha funkce B-lymfocytů, chybí nejčastěji IgG a IgA, počty B-lymfocytů normální připomíná a/, ale projevy začínají ve 2. - 3. dekádě života Kl.obraz: recidivující respirační infekty, hlavně pneumonie Ter: substituce IVIG

II. Poruchy B-lymfocytů c/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm.IgG, upraví se do cca 3 let věku častější výskyt zjm.respiračních infekcí Ter: podávání ATB, event.až Ig d/ Selektivní deficit IgA porucha funkce B-lymfocytů Kl.obraz: recidivující lehčí infekce respirační, průjmy, IMC, nebo bez příznaků e/ Selektivní deficity podtříd IgG a specifických IgG protilátek projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými bakteriemi (H. influenzae, Pneumokoky)

III. Poruchy T-lymfocytů a/ diGeorge syndrom porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3.a 4. žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek) srdeční vady Kl.obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizují Ter: symptomatická b/ HyperIgE (Jobův) syndrom AD a AR forma porucha T-lymfocytů vedoucí k poruše chemotaxe recidivující studené stafylokokové abscesy, chronický ekzém, otitidy extrémně vysoké hladiny IgE

IV. Kombinované poruchy T- a B-lymfocytů a/ SCID – těžký kombinovaný imunodeficit X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i buněčné imunity těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis) imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-, nízké Ig Formy: AR forma – často enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA ( ly) X-vázaná forma – porucha kmenové buňky Ter: ATB, IVIG zásadní význam má transplantace KD u deficitu ADA úspěšná genová terapie b/ Wiskott-Aldrichův sy. trombocytopenie, ekzém, recidivující infekce vyvolané opouzdřenými mikroby

V. Poruchy komplementu a/ Hereditární angioedém (HAE) Absence nebo funkční porucha C1 inhibitoru → aktivace kininového systému → otoky Anafylaktoidní reakce s otoky kůže, sliznic úst a hrtanu, otoky střevní sliznice napodobující NPB Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický nebo stomatologický výkon Otoky laryngu jsou život ohrožující bez akutní léčby Ter: preventivně – androgenní hormony, EACA akutně – podání koncentrátu C1 INH nebo čerstvé plasmy - nově se podává blokátor receptoru pro bradykinin (ikatibant)

VI. Sekundární imunodeficity AIDS Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa, chřipka Metabolické poruchy – diabetes, urémie Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním buňkám – neutrofily, lymfocyty Chronické choroby GIT a jater Maligní onemocnění Popáleniny, pooperační stavy, traumata Těžké výživové karence Chronické infekce Ionizující záření Polékové imunodeficience, imunosuprese Chronický stress Chronická expozice chemickým škodlivinám

AIDS Infekce retrovirem HIV 1 nebo HIV 2 Virus napadá receptor CD4 na Th CD4+ lymfocytech, makrofágy a buňky CNS Genetická informace viru se přepíše do DNA buňky a infikovaná buňka replikuje virus Přenos krevní cestou pohlavním stykem intrauterinně matka – plod, mateřským mlékem Fáze – akutní (flu-like sy) asymptomatická – několik let, množení viru symptomatická – infekce, autoimunity, nádory, alergie finální – zhroucení systému, oportunní infekce

AIDS léčba Inhibitory reverzní transkriptázy (např.zidovudine) Inhibitory proteázy - blokují virovou proteázu Kombinovaná léčba Antimikrobiální léčba

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA rozvíjí se po prolomení autotolerance způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání faktory podílející se na prolomení autotolerance: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémová - postiženo více orgánů a tkání Orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán, provázeno postižením dalších orgánů Orgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémový lupus erythematodes Revmatoidní artritida Sjögrenův syndrom Dermatopolymyozitida Systémová sklerodermie Smíšená choroba pojiva Vaskulitidy

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

SLE - AUTOPROTILÁTKY Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidům

KLINICKÉ PROJEVY SLE artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) kožní postižení postižení lymfatických uzlin a sleziny hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie) plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLE gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida, slizniční ulcerace) lupusová nefritida postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA systémové chronické zánětlivé onemocnění, postižení kloubních synoviálních membrán příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace mimokloubní postižení – vaskulitis, perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RA laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

SJÖGRENŮV SYNDROM chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže) Primární SS– samostatně Projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida Další projevy: neerozivní polyartritida, pankreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy

SJÖGRENŮV SYNDROM Celkové příznaky: únava, slabost, subfebrilie Sekundární SS - asociován s jinými autoimunitními chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

AUTOPROTILÁTKY autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF

Dermatopolymyozitida systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida) myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1) infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

Projevy DPM bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy papuly- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky dysfagie, postižení dýchacích svalů myokarditida, srdeční arytmie

Ruce mechanika Heliotropní exantem Gottronovy známky

Diagnostika DPM v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza) abnormální elektromyogram biopsie svalů

Systémová skleróza skleróza kůže a/nebo dalších orgánů Difúzní sklerodermie (progresivní systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a GIT) Limitovaná forma je mnohem lehčí Limitovaná forma je často součástí CREST syndromu (CREST: Calcinosis, Raynaudův syndrom, Ezofageální dysmotilita, Sklerodaktylie, Telangiektászie)

Smíšená choroba pojiva (MCTD) Kombinuje příznaky polymyozitidy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyozitidy (překryvný (overlap) syndrom) Projevy: bolestivost/otoky kloubů, neklid, Raynaudův fenomen, myositida, sklerodaktylie Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá fluorescence jader (ANA) a anti-U1-RNP protilátky (ENA)

Vaskulitidy zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

Vaskulitidy p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom) c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg-Strauss syndrom)

Klasifikace vaskulitid Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida) Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc) Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg-Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura) Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Ulcerózní kolitida Crohnova choroba Celiakie Autoimunitní hepatitidy Primární biliární cirhóza Primární sklerotizující cholangoitida Plicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Ulcerózní kolitida chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida) autoprotilátky proti atyp.pANCA, a- tlusté střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Crohnova choroba chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle) Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas

Autoimunitní hepatitidy autoimunitní chronický zánět převážně periportální oblasti jater charakterizovaný přítomností autoprotilátek a infiltrátem lymfocyty B a T (CD4+) dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy příznaky: febrilie, artralgie, myalgie, perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida v rozvinutém stádiu: ikterus, hepatosplenomegalie, pavoučkové névy

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Autoimunitní endokrinopatie Autoimunitní neurologická onemocnění Autoimunitní cytopenie Autoimunitní kožní onemocnění Autoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza) autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty aTPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy), autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

Juvenilní diabetes mellitus destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu nedostatečná sekrece inzulinu projevy- příznaky DM imunologie: autoprotilátky proti GAD (dekarboxyláza kys.glutamové = primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) Myasthenia gravis Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární glykoprotein) likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně- oligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace

Léčba autoimunitních onemocnění Systémové - nespecifická imunosuprese: kortikoidy cytotoxické látky : alkylační látky - cyklofosfamid analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, antimetabolity - metotrexát antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus monoklonální protilátky Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese Endokrinopatie - substituční léčba produktem žlázy zničené autoimunitním procesem - inzulin, thyreoidální hormony