NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ANTIBIOTIK MECHANISMY BAKTERIÁLNÍ REZISTENCE

Bakteriální infekce lze zjednodušeně chápat jako „nefyziologicky probíhající interakci mezi bakterií a člověkem“.

Antimikrobní léčiva byla celou řadu let považována za bezpečné léky a velmi často se uplatňoval názor: je lépe antibiotikum vždy podat (i v případech kdy se pravděpodobně o bakteriální infekci nejedná)

K důležitým schopnostem bakterií patří zvyšování jejich odolnosti k antimikrobním přípravkům a z tohoto důvodu k velmi závažným nežádoucím projevům antibiotik patří vznik a šíření bakteriální rezistence.

Nežádoucí účinky antimikrobních přípravků lze schématicky rozdělit do dvou skupin: Nežádoucí účinky omezené na konkrétního pacienta: toxické, imunoalterační, nepřímé bioalterační, vznik rezistence a superinfekce.

Rozdělení nežádoucích účinků antimikrobních přípravků projevy toxické přímé toxické účinky (např. fyzikálně chemické - lokální iritace, krystalizace v tkáních) toxické projevy na velké orgánové systémy účinky neurotoxické (na VIII. mozkový nerv, neuromuskulární blokáda, periferní neuropatie) účinky nefrotoxické účinky hepatoxické účinky hematotoxické

Rozdělení nežádoucích účinků antimikrobních přípravků projevy imunoalterační (nejčastěji projevy alergické). Nejčastější výskyt alergických reakcí je zaznamenán u penicilinových přípravků. Hlavní komponentou odpovědnou za tyto reakce je kyselina 6-aminopenicilanová. Tato alergie je většinou zkřížená. nepřímé bioalterační projevy změny vyvolané bakteriolýzou (uvolnění bakteriálního endotoxinu) hypovitaminózy projevy plynoucí z rezistence a superinfekce

Nežádoucí účinky přesahující rámec konkrétního pacienta a ovlivňující celou populaci: vznik a šíření bakteriální rezistence v populaci (zvyšování rezervoáru multirezistentních bakteriálních patogenů), negativní ovlivnění přístupu odborné i laické veřejnosti k antimikrobním lékům.

Problematika rezistence Rezistence na antibiotikum je schopnost bakteriální populace přežít účinek inhibiční koncentrace příslušného antimikrobního přípravku (WHO). Rezistence na antibiotika je v podstatě dvojí: Přirozená či primární Získaná či sekundární

Přirozená (primární) rezistence Vrozená necitlivost bakteriálních druhů k určitému antibiotiku. Důvodem je absence cíle působení antimikrobiální látky nebo její inaktivace. Je to vlastnost typická pro všechny zástupce daného druhu, kódovaná chromozomálními geny a horizontálně nepřenosná.

Získaná (sekundární) rezistence Sekundární bakteriální rezistence patří v současné době k nejzávažnějším medicínským problémům. Sekundární rezistence může vzniknout dvěma způsoby: fenotypickou adaptací, genetickými změnami.

Genetická podstata rezistence bývá vysvětlována: Modifikací genu na chromozomu chromozomální (mutačně-selekční) rezistence tento způsob vzniku a šíření rezistence je méně významný, protože frekvence mutací je velmi nízká (10-6 - 10-9). spontánní mutanty jsou často navíc biologicky defektní, jejich růst je zpomalen a postrádají virulenci. Převzetím genetického materiálu od rezistentních buněk. tyto geny jsou nejčastěji lokalizovány extrachromozomálně extrachromozomální (plasmidová) rezistence

Extrachromozomální rezistence - přenos genů je uskutečňován prostřednictvím: Plazmidů extrachromozomální elementy DNA, ne zcela nezbytné pro život buňky Transpozonů genetické elementy schopné integrovat jak do chromozomů, tak do plasmidů K získání nového genu dochází: konjugací (přímý kontakt donorové a recipientní buňky) transdukcí (přenos omezeného množství DNA pomocí bakteriofágů) transformací (získání DNA z prostředí po rozpadu buňky)

Mechanismy rezistence bakterií k antibiotikům Snížená až zcela znemožněná penetrace ATB do bakteriální buňky Změna cílové struktury (receptoru) Inhibice antibiotika pomocí enzymů, které mohou jak destruovat samotné antibiotikum, tak inhibovat mechanismus jeho účinku

Důležité pojmy Multirezistence Sdružená rezistence Zkřížená rezistence SLIDE 21. Resistance is becoming increasingly complicated. More and more isolates are multi-resistant to chemically unrelated antibiotics.

Rezistence bakterií k antibiotikům se stala vážným problémem. Tato skutečnost souvisí s nadměrnou spotřebou antibiotik, které na jedné straně jsou důležitou součástí léčby a ve vybraných případech i prevence bakteriálních infekcí, na straně druhé však přispívají ke vzniku a šíření odolnosti bakterií k jejich účinku.

Příčiny vývoje bakteriální rezistence selekční tlak antibiotik rekombinační procesy vedoucí k výměně genetického materiálu u bakterií

Dopad zvyšující se rezistence bakterií na současnou medicínu lze spatřovat v mnoha oblastech. Mezi nejdůležitější patří: úloha těchto bakterií u nozokomiálních infekcí, selhání antibiotické léčby a s tím související vyšší mortalita, zvyšující se finanční náklady na antibiotickou léčbu, která je vyvolána nutností používat účinnější a často i dražší přípravky.

Ke zvyšování rezistence k antibiotikům dochází nejen u nozokomiálních bakterií, ale rovněž u bakterií způsobujících komunitní infekce. Klinický dopad bakteriální rezistence spočívá především v případném selhání antibiotické léčby.

Šíření multirezistentních bakteriálních kmenů však není podmíněno pouze selekčním tlakem antimikrobních přípravků. Další možností je horizontální, klonální šíření geneticky identických kmenů určitého species.

Možnosti řešení problému bakteriální rezistence Snížení spotřeby antibiotik. Zvýšení kvality používání antibiotik: zpřesnění indikací, správné dávky, aplikační intervaly a doba podávání, preference cílené léčby, omezení necíleného podávání širokospektrých přípravků. Vývoj nových molekul a jejich uplatnění v klinické praxi.

Jednou z možností jak omezit zvyšování bakteriální rezistence a s tím související problémy v terapii onemocnění, vyvolaných multirezistentními kmeny, je dodržování zásad antibiotické politiky, jejíž důležitou součástí je racionální antibiotická léčba.

Zásadní otázkou je indikace antibiotické léčby. Je nezbytné zdůraznit, že aplikace antibiotik je rizikovým faktorem z pohledu selekce bakteriálních kmenů s vyšší mírou přirozené rezistence a rovněž bakterií se sekundární, získanou rezistencí. Antibiotická léčba by měla být omezena pouze na klinicky prokázané bakteriální infekce, případně velmi pravděpodobné.