Monogenní a multigenní nemoci MUDr. Michal Jurajda ÚPF LF MU

Terminologie Symptom Syndrom Nemoc jako nosologická jednotka příznak (chorobný) Syndrom skupina příznaků Nemoc jako nosologická jednotka obvykle definována podle příznaků a příčin (etiologie) Pojem normality

Nemoc Nosologická jednotka popsaná deskriptivně a empiricky Molekulárně patofyziologický děj, manifestující se různě za daných podmínek zevního prostředí

Dělení nemocí podle etiologických faktorů Nemoci z vnějších příčin Nemoci z vnitřních příčin Choroby z jedné „velké“ příčiny Multifaktoriální choroby

Nemoci z vnějších příčin Příčiny: Fyzikální Chemické Biologické

Nemoci z genetického hlediska Nemoci monogenní Nemoci multigenní multifaktoriální

Multifaktoriální nemoci Projevují se obyčejně v postreprodukčním věku – selekční tlak Jsou projevem nerovnováhy genomu a zevního prostředí – civilizační nemoci

Multifaktoriální dědičnost

Efekt zkoumané alely Je alela riziková jen pro jednu chorobu, nebo pro více chorob? Je alela pro některou chorobu riziková a pro jinou se uplatňuje jako ochranný faktor?

Studium multifaktoriální dědičnosti

Asociační studie

Výběr vzorku pacientů a vzorku kontrol Severly affected x Extremely normal Affected with early onset x Normal eldery Positive family history x Negative family history Affected x Normal with intense environmetal exposure Eldery survivor x Young I. Day (ed.), Molecular Genetic Epidemiology – A Laboratory Perspective

Confoundings „matoucí faktory“ Rozvrstvení populace Linkage disekvilibrium mezi studovaným markrem a skutečnou nemoc způsobující alelou Rozdíl v genetických a environmentálních rizikových faktorech mezi pacienty a kontrolami

Kauzální asociace Konzistence asociace Síla asociace Biologická věrohodnost Biologický gradient Existence analogií Specificita – těžko očekávatelná u pleiotropních genů Experimentální důkaz The Pharmacogenomics Journal (2002) 2, 349–360

Publikační bias První publikovaná pozitivní asociace obvykle z malé studie usnadňuje publikování dalších pozitivních studií a znesnadňuje publikování negativních studií. Nevíme kolik výsledků končí v „šuplíku“. Meta-analýzy mají schopnost upozornit na publikační bias funnel plots, Eggerův test Clin Genet 2003: 64: 7–17 BMJ 1997;315:629-634 J Clin Epidemiol. 2000 Feb;53(2):207-16.

Malé studie versus velká studie ● + ○ samostatné studie, ■ velká studie

Databáze NIH NCBI Genetic Association Database http://geneticassociationdb.nih.gov/cgi-bin/index.cgi