Adrenergní + cholinergní receptory Jan Doul Zuzana Charvátová

Autonomní nervový systém eferentní část - 2 sériově uspořádané neurony - chem.přenos na druhý (postgangliový neuron) ve vegetativních gangliích Sympatikus (systém thorakolumbální) - Ganglia paravertebrálně Parasympatikus (systém kraniosakrální) - Ganglia u cílových orgánů http://absolventi.gymcheb.cz/2006/lepreno/soustava/obrazky.html

Autonomní nervový systém Pregangliový mediátor: ACETYLCHOLIN Postgangliové mediátory sympatiku: NORADRENALIN ADRENALIN DOPAMIN Postgangliový mediátor parasympatiku: Ach Ach NA, A, Do Ach

Dělení buněčných receptorů Intracelulární (steroidní, retinoidní, transkripční faktory, solubilní guanylát-cykláza) Membránové Receptory spřažené s iontovým kanálem („ionotropní“) (NMDA, AMPA, Kainate, GABA-A, Glycin, Nikotinový Ach., 5-HT3) Receptory spřažené s enzymem („metabotropní“) Receptory spřažené s enzymem přímo (Inzulin, růstové faktory, membránová guanylát-cykláza) Receptory spřažené s enzymem přes G-Protein Monomerní (MAPK) Trimerní (5HT (-3), AT, Adrenergní, Adenosin, Bradykinin, Dopamin, ET, GABA-B, Glukagon, Histamin, Melatonin, Metabotropní Glutamátové receptory, Muskarinové AchR, NPY, Somatostatin, Vasopresin) Dráha AC-cAMP-PKA Dráha PLC-Ca2+-DAG Inhibiční G-Protein

Dělení adrenergních receptorů Obvyklé dělení (klinické): Receptorové třídy Receptorové podtypy α α1 α2 β β1 β2 Skutečné dělení: α1 - α1A α1B α1D α2 - α2A α2B α2C β - β1 β2 β3 Všechny adrenergní receptory jsou „metabotropní“ spřažené s heterotrimerním G-proteinem Důležitý význam: Stejná třída má stejný mechanismus účinku

Receptory: aktivace a efektory Aktivátor Efektor α1 Noradrenalin>Adrenalin>Isoprenalin Aktivace Fosfolipázy C (PLC) α2 Adrenalin>Noradrenalin>Isoprenalin Inhibice Adenylcyklázy (↓cAMP) β1 Isoprenalin>Adrenalin=Noradrenalin Aktivace Adenylcyklázy (↑cAMP) β2 Isoprenalin>Adrenalin>>Noradrenalin Aktivace Adenylcyklázy (↑cAMP) β3 Isoprenalin=Noradrenalin>Adrenalin Aktivace Adenylcyklázy (↑cAMP)

Přehled aktivit ligandů Noradrenalin α1 α2 β1 β2 Adrenalin α1 α2 β1 β2 Isoprenalin α1 α2 β1 β2 Dobutamin α1 α2 β1 β2 Salbutamol α1 α2 β1 β2

http://www. cybermedicine2000 http://www.cybermedicine2000.com/pharmacology2000/Autonomics/Adrenergics1/Adrenergic-35.htm

α1 Receptor spřažený s heterotrimerním G proteinem Vazba GTP výměnou za GDP Disociace podjednotek α a βγ Podjednotka α aktivuje Phospholipázu C (PLC) PLC hydrolyzuje PIP2 (Phosphatidylinositolbisfosfát) na IP3 (Inositoltrifosfát) a DAG (Diacylglycerol) IP3 se váže na receptory na ER a uvolňuje Ca2+ Ca2+ a DAG aktivují specifické PKC (Proteinkinázy C) Ca2+ se váže na Calmodulin a následně aktivuje CamK (Calmodulinem aktivované kinázy) http://www.j-circ.or.jp/english/sessions/reports/64th-ss/dorn.htm http://www.pancreapedia.org/pathways/ca2%20-calmodulin-cam-kinases

α1 funkce Vazokonstrikce (většina orgánů – kůže, GIT, ledvina etc.) Kontrakce jiných hladkých svalů (bronchioly, sphincter uretry, uterus, vas deferens, mydriáza, musculus arrector pili) Aktivace potních žláz Metabolické efekty (glykogenolýza a glukoneogeneze z tukové tkáně) Resorpce Na+ z ledvin Léčiva: Agonisté (NA/A – oběhová podpora, reuptake inhibitory – antidepresiva (Reboxetin, Bupropion, Mianserin), iMAO – Moclobemid, dekongestiva – Nafazolin, drogy - Kokain) Blokátory (Prazosin, Doxazosin, Tamsulosin – antihypertenziva, benigní hyperplazie prostaty; Phenoxybenzamin – feochromocytom)

α2 Receptor spřažený s inhibičním heterotrimerním G proteinem Asociace a inaktivace adenylcyklázy Pokles cAMP Pokles aktivity všech drah závislých na cAMP (PKA, dráhy independetní na PKA) - na PKA je závislá např. glykogenolýza Přímé ovlivnění iontových kanálů přes G-protein -aktivace K+ -inhibice Ca2+ http://sakmarlab.org/Tools/HTS/Figure3.html

α2 funkce Pre- a postsynaptická inhibice uvolňování neurotransmiterů (noradrenalin, acetylcholin) Řada dalších efektů (vazokonstrikce, inhibice motility GIT, inhibice lipolýzy, inhibice inzulinu a uvolnění glukagonu, agregace destiček) Léčiva: Agonisté (centrálně působící antihypertenziva – Methyldopa, Clonidin) Blokátory (antidepresiva NaSSa – Mianserin, Mirtazapin; Yohimbin – erektilní dysfunkce)

β Receptor spřažený s aktivačním heterotrimerním G proteinem Vazba GTP, disociace podjednotek Aktivace adenycyklázy, tvorba cAMP cAMP aktivuje PKA (Proteinkinázu A) cAMP působí také na PKA nezávislými mechanismy (EPAC-Rap2B-MAPK) PKA aktivuje odbourávání glykogenu PKA aktivuje transkripční faktor CREB http://sakmarlab.org/Tools/HTS/Figure3.html

β - funkce β1 – kardiální (+inotropní, +chronotropní, +dromotropní) - zvyšuje sekreci reninu a ghrelinu β2 - relaxace hladké svaloviny (bronchy, GIT, tokolýza, detruzor) - vazodilatace arterií - glykogenolýza a glukoneogeneze - uvolnění inzulinu - blokáda uvolnění histaminu - ovlivnění kosterních svalů (↑hmoty, třes) β3 – lipolýza v tukové tkáni

β - léčiva β1 agonisté: Dobutamin, Dopamin – oběhová podpora β1 blokátory: - ICHS, arytmie, glaukom, hypertenze, feochromocytom - Neselektivní: Propranolol - Neselektivní s VSA: Pindolol - β1 selektivní: Metoprolol, Betaxolol, Atenolol - β1 selektivní s VSA: Celiprolol, Acebutolol - β kombinované s α: Labetalol, Carvediol β2 agonisté: Salbutamol, Salmeterol, Indacaterol – bronchodilatancia β2 blokátory: Butaxamin (bez klinického využití) β3 agonisté: Pouze experimentálně (redukce hmotnosti) β3 blokátory: Bez využití

upraveno z Lincová, Farghali et al upraveno z Lincová, Farghali et al. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007

upraveno z Lincová, Farghali et al upraveno z Lincová, Farghali et al. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007

Acetylcholin (Ach) syntéza Ach hydrolýza Ach cholinergní: všechna pregangliová vlákna sympatiku i parasympatiku postgangliová vlákna parasympatiku somatická motorická vlákna inervující příčně pruhované svaly uvolňování adrenalinu z dřeně nadledvin cholinergní mediace v CNS heterogenita účinků Ach je odrazem heterogenity tkáňových cholinergních receptorů

převzato z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38

cholinergní receptory nikotinové muskarinové NN = neuronální - přenos z pregangliového vlákna na postgangliové S i PS NM = muskulární - přenos z motorického nervu na nervosvalové ploténce M - přenos z postgangliového vlákna na efektor parasympatiku M1-5 metabotropní - spřažené s enzymem přes G proteiny ionotropní

Nikotinové receptory: NM, NN Iontové kanály řízené ligandy 5 podjednotek - generovány z 16 známých podjednotek (16 genů) α1-9, β2-5, γ, δ, ε homomerické nebo heteromerické vazné místo pro Ach na podjednotce α

Muskarinové receptory: M1 – M5 receptory spřažené s G proteinem

Muskarinové receptory Lokalizace Odpověď Muskarinové receptory M1 Neurony CNS, postgangliové neurony, některá presynaptická místa Tvorba IP3 a DAG, zvýšení intracelulárního vápníku M2 Myokard, hladká svalovina, některá presynaptická místa Otevření draslíkových kanálů, inhibice adenylylcyklázy Exokrinní žlázy, cévy (hladká svalovina a endotel) Tvorba IP3 a DAG, zvýšení intracelulárního vápníku M3

upraveno z Silbernagl, Lang: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001

upraveno z Silbernagl, Lang: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001

acetylcholin, metacholin, muskarin, pilokarpin upraveno z Lincová, Farghali et al. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007 acetylcholin nikotin acetylcholin, metacholin, muskarin, pilokarpin fysostigmin, organofosfáty myorelaxancia ganglioplegika atropin, ipratropium, tropikamid

Účinky, které jsou vyvolány obsazením a aktivací M receptorů (obecně) Orgán Účinek Oko m. sphincter pupillae kontrakce –mióza m.ciliaris Kontrakce- akomodace, vidění do blízka Srdce SA uzel  frekvence (negativně chronotropní) Síně  kontraktility (negativně inotropní) AV uzel Snížená rychlost vedení (negativně dromotropní), prodl.refrakterní periody) Komory Cévy dilatace (EDRF) – NO Dýchací cesty :svaly bronchů. Žlázy Bronchokonstrikce Stimulace GIT motilita  motility Sfinktery Uvolnění Sekrece žlaz  sekrece Močový měchýř   Detrusor Kontrakce Trigonum a sfinkter Žlázy potní, slinné, slzné, Sekrece nazofaryngeální

převzato a upraveno z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38

převzato a upraveno z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38 depolarizující - sukcinylcholin nedepolarizující - kurareformní l.

botulismus ↓tvorba nebo uvolňování Ach kompetitivní blok – upraveno z Silbernagl, Lang: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001 ↓tvorba nebo uvolňování Ach botulismus kompetitivní blok – Ach se nemůže navázet – myorela- xancia při CA depolarizační blok- dlouhodobá depolarizace ploténky

převzato z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38