Prediktivní a prognostická patologie Část II

Prediktivní a prognostická patologie Úloha v diagnostice a léčbě Regulace buněčného cyklu – základní principy Metodiky a požadavky Interpretace výsledků Klinické aplikace (část II) Perspektivy (část II)

Zpřesnění diagnózy (viz. folie) Histogeneze malignit Fenotypizace nádorů lymfoidní řady (WHO klasifikace)

Stanovení prognózy a predikce u maligních tumorů Karcinom plic Karcinomy GIT Karcinomy mléčné žlázy Nádory CNS Genitourinární karcinomy Hematologické malignity Ostatní

Karcinom plic SCLC x NSCLC – jiná genetická cesta vývoje Rozsáhlé delece krátkého raménka chromozomu 3 (90% SCLC, 50% NSCLC) Mutace RB, p53 Mutace RAS, MYC Delece CDK4I

GIT - kolorektální karcinom „model of colorectal tumorigenesis“ (Vogelstein) – vícestupňový proces Alterace MYC, RAS, p53 MCC (mutated in colorectal cancer) DCC (deleted in colorectal cancer) APC mutace (adenomatous polyposis) Defekty opravných mechanizmů (chybné párování) – microsatellite instability (replication error –RER), protilátka HMSH1 Genetické změny u familiárních forem kolorektálního karcinomu APC HNPCC (hereditary nonpolyposis colon cancer)

GIT - kolorektální karcinom

GIT – karcinom žaludku

GIT - ostatní MYC, RAS Mutace genů kódujících růstové faktory a jejich receptory (PDGF, EGF, TGF, EGFR,…) p53 (jícen, játra), cyklin D (jícen) Onkogenní viry!! (EBV, HBV)

Karcinomy mléčné žlázy Mutace RAS, MYC Mutace p53 Amplifikace HER2/neu (c-erbB-2) Mutace BRCA1,2 Stanovení BCL-2 Stanovení estrogenových a progesteronových receptorů Stanovení proliferační aktivity

Karcinomy mléčné žlázy kancerogeneze Normální žlazka Hyperplasie Dysplasie (atypická lobulární/duktální hyperplasie) Adenom Karcinom lobulární x duktální sporadický x hereditární low grade – mid grade – high grade

Karcinomy mléčné žlázy p53 Sporadické formy ca.mammy Prognostický indikátor ? Indikátor odpovědi na terapii

Karcinomy mléčné žlázy Amplifikace HER2/neu (c-erbB-2) Detekce pomocí IHS, FISH HercepTest Herceptin – součást terapie (chemoterapie, hormonální terapie, terapie pomocí monoklonálních protilátek)

Karcinomy mléčné žlázy Amplifikace HER2/neu (c-erbB-2) Typ ER/PR HER Grade Treatment A + - Low grade Hormonal B High grade Chemotherapy Herceptin AB Various O No prediction

Karcinomy mléčné žlázy Amplifikace HER2/neu (c-erbB-2)

Karcinomy mléčné žlázy Mutace BRCA1,2, stanovení BCL-2 BRCA 1, 2 – „care taker of genome“ Mutace – role v rozvoji nádorů (presymptomatic testing), prognostický indikátor ? BCL-2 – anti-apoptotický protein Stanovení BCL-2 – vyšší exprese – lepší prognóza

Karcinomy mléčné žlázy Stanovení progesteronových a estrogenových receptorů, stanovení proliferační aktivity – algoritmus (folie)

Nádory CNS Reaktivní glióza X low grade astrocytom P53 Low grade astrocytom X sekundární high grade astrocytom (glioblastom) Ki 67 Primární glioblastom X sekundární glioblastom molekulární genetika

Nádory CNS

Nádory močového a pohlavní systému Karcinom čípku děložního HPV typizace (ISH) – 16, 18, 31, 33, 35 Karcinom močového měchýře mutace EGFR mutace p53 DNA ploidie Karcinom prostaty Cyrokeratin basálních membrán - chybí ER/PR status PSA pozn. – in vitro studie na liniích (DU 45, LNCaP, P3)

Genitourinární nádory Karcinom prostaty Ck-V

Hematologické malignity CD typizace (viz.folie) Detekce chromozomálních translokací Stanovení proteinů buněčného cyklu a apoptózy (BCL-2: folikulární lymfom x folikulární hyperplasie) Identifikace nových chomozomálních a genových poruch (FISH, knock-out myši,…) Testovaní in vitro citlivosti na cytostatika

Hematologické malignity Detekce chromozomálních translokací – BCR/ABL u CML

Hematologické malignity Identifikace nových chomozomálních a genových poruch

Hematologické malignity Identifikace nových chomozomálních a genových poruch

Ostatní aplikace Léčba pomocí monoklonálních protilátek (folie) Nádory dětského věku Wilmsův tumor (gen WT1) Ewingův sarkom Neuroblastom (cytogenetika) Leukemie (cytogenetika) Familární nádory NF1, NF2 (NF1,2 geny) MEN 1, 2 (cytogenetika – chromozom 10, 11)

Ostatní aplikace cytogenetický profil dětského pacietnta s EWS – familární forma

Ostatní aplikace Detekce virů Detekce infekčních agens Soudní lékařství …

Problémy Metodické vhodný model dostupnost materiálu Interpretace existence regulačních „sítí“ komplementární diagnostika nebo metoda volby? Etické „vlastnictví“ genetického materiálu právní validita a dopad informace resp. výsledků molekulárně biologických/patologických vyšetření (prescreening, prenatální diagnostika)

Prediktivní a prognostická patologie Úloha v diagnostice a léčbě Regulace buněčného cyklu – základní principy Metodiky a požadavky Interpretace výsledků Klinické aplikace (část II) Perspektivy (část II)

Perspektivy Tissue arrays DNA arrays Mikrodisekce Genová terapie