ÚČINKY NEŽÁDOUCÍ A TOXICKÉ Martínková J.

ÚČINKY NEŽÁDOUCÍ (NÚ)

b) ovlivnění funkce eliminujícího orgánu jsou nežádoucí odpovědi na terapeutické dávky. ÚČINKY A (Adverse) jsou vyvolány stejným mechanizmech jako účinky terapeutické.  jsou předvídatelné a přímo závislé na dávce.  akcentovány nevhodným dávkováním (vyšší dávka, dlouhodobé podávání), změnou farmakokinetiky v důsledku a) věku b) ovlivnění funkce eliminujícího orgánu  způsobují nízkou mortalitu.

astmatický záchvat. Např. betalytika vedou k bronchokonstrikci, u nemocných s astmatem mohou vyvolat astmatický záchvat. Diuretikum hydrochlorotiazid zvyšuje vylučování Na+ Cl - a vody působením na stočený kanálek. Zvýšení nálože Na+ a vody, která přichází do sběrného kanálku, podporuje vylučování K+ a může způsobit hypokalemickou alkalózu.

ÚČINKY B (Bad) jsou vyvolány genetickým nebo imunologickým mechanizmem. Jsou:  nepředvídatelné, na dávce nezávislé,  méně časté (1:1 000 až 1:10 000).  spojeny s vyšší mortalitou. 1. Idiosynkrazie 2. Alergie

1. Idiosynkrazie senzibilizace genetické informace reakce na první dávku, bez předchozí senzibilizace vyvolaná změnami genetické informace (genetický polymorfizmus v metabolismu) saturabilním metabolizmem

genetický polymorfizmus 1. Idiosynkrazie genetický polymorfizmus v metabolizmu

PK/PD 6- merkaptopurinu (6-MP) u dětí Farmakokinetika Farmakodynamika 6-methyl MP TPMT first pass effect HPRT TGN (ERY) WBC relaps 6-MP AUC target 1,5-3,5 x 109/l XO kyselina thiomočová

1. Idiosynkrazie saturabilní metabolizmus

Rychlost eliminace

Nelineární (saturabilní) kinetika fenytoinu u 5 epileptiků léčených různými dávkami.

humorální (protilátky) a buněčná (T-lymfocyty) zánětlivá reakce 2. Alergie po předchozí senzibilizaci. antigen (MV >1000). Většinou : hapten + nosič = konjugát ...antigen (imunogen) reakce : humorální (protilátky) a buněčná (T-lymfocyty) zánětlivá reakce

2. Alergie Typ I - zprostředkovaná IgE protilátkami. bezprostřední anafylaktická reakce, zprostředkovaná IgE protilátkami. reakce antigen-protilátka na povrchu mastocytů degranulace mastocytů a uvolnění farmakologicky aktivních látek (histaminu, leukotrienů, prostaglandinů, destičky-aktivujícího faktoru aj) uplatňuje v reakci např. PENICILINOVÁ a ERYTROMYCINOVÁ ANTIBIOTIKA, RTG KONTRASTNÍ LÁTKY, SALICYLÁTY. 2. Alergie

PAF, LTs - glukokortikoidy

pemfigoid, perniciozní anémie. 2. Alergie Typ II. závisí na IgG a IgM protilátkách, které na povrchu buněk fixují komplement a vedou k lýze buňky. Klinicky: anemie, trombocytopenie, leukopenie, pemfigus, pemfigoid, perniciozní anémie. Léky: př. CHINIDIN, SULFONAMIDY, HEPARIN. 2. Alergie

Typ III. Interakce antigen-protilátka : imunokomplexy. 2. Alergie Typ III. Interakce antigen-protilátka : imunokomplexy. Cirkulující imunokomplexy mohou vyvolat :  sérovou nemoc (horečka, kopřivka, artropatie, lymfadenopatie a eosinofilie).  plicní fibrózu - AMIODARON  lupus-like syndrom - HYDRALAZINY  intersticiální nefritidu - NSAID

Typ IV - zpožděná hypersenzitivní reakce. 2. Alergie Typ IV - zpožděná hypersenzitivní reakce. Typickým příkladem je kontaktní dermatitída po PENICILINU a AMINOGLYKOZIDOVÝCH ATB (u ošetřujícího personálu včetně). Látka vytváří antigenní konjugáty s proteiny kůže a stimuluje tvorbu senzibilizovaných T lymfocytů v regionálních uzlinách. Při opakovaném kontaktu s látkou kožní reakce (rash). Tento typ reakce může být vyvolán i systémovým podáním látky.

Příklady nežádoucích účinků typu A a B

ÚČINKY C (Continuous) : dlouhodobým užíváním např. ANALGETIK analgetická nefropatie (intersticiální nefritida). Etiopatogeneze: asi poruchy krevní cirkulace v renálních papilách (papilární nekróza nebo skleróza). Následuje postižení dalších partií renálního intersticia. Původcem : FENACETIN, ale i ostatní ANALGETIKA - ANTIPYRETIKA (SALICYLÁTY), současně podávaná v analgetických směsí (synergisté). Změny bývají trvalé : častější pyelonefritidy, renální hypertenze, rychlejší stárnutí a maligní nádory močového měchýře.

ÚČINKY D (Delayed) mutageneze kancerogeneze. se projevují po delší době latence - teratogeneze, mutageneze kancerogeneze.

ÚČINKY E (End of use) - up-regulace, syndrom z vysazení léčby (rebound fenomen). Např. při dlouhodobě léčbě betalytiky se snížuje expozice beta receptorů přirozeným agonistům (noradrenalinu) up-regulace, tj. zmnožení příslušných beta receptorů dostupných pro endogenní noradrenalin. Důsledkem při náhlém vysazení léčby tachykardie . U nemocných léčených pro anginu pectoris anginózní potíže. Tato adaptační reakce (denervační hypersensitivita) byla popsána také např. u antipsychotik aj.

ABSTINENČNÍ SYNDROM PŘI syndrom z vysazení léčby ABSTINENČNÍ SYNDROM PŘI LÉKOVÉ ZÁVISLOSTI (opiáty)

Schéma 1: Časné a pozdní účinky opiátů a opioidů (Op) norma Op  analgezie Op up-regulace tolerance   ex abstinenční syndrom  ex - vysazení analgetika

Schéma znázorňuje tříneuronovou dostředivou dráhu vedoucí bolestivé podněty do CNS. Podání analgetik anodyn tlumí transmisi mezi 1. a 2. neuronem a vede k analgezii. Po opakovaném podání dochází k up-regulaci na synapsi mezi 2. a 3. neuronem a tím ke zcitlivění dějů sloužících přenosu vzruchu. Důsledkem je návyk na analgetické a některé další účinky analgetik anodyn. Náhlé vysazení těchto farmak za daných podmínek vyvolá abstinenční syndrom.

Nežádoucí účinky v praxi: Podle Rittera (1995) se odhaduje, že 80 % nežádoucích účinků lze zařadit do skupiny A. Z toho 3 % případů se musí řešit akutní hospitalizací a 2-3 % v ordinaci všeobecného lékaře. Z pohledu nemocnice tvoří nežádoucí účinky 10-20 % ošetření, mortalita se pohybuje kolem 0,3-1 %. Rizikové faktory pro NU: abnormální věk (novorozenci, hlavně nedonošení, lidé ve vyšším věku > 60 let), ženy, nemocní s chorobami jater a ledvin, nemocní s nežádoucí reakcí v anamnéze. Přihlédneme-li k době léčby, pak nežádoucí účinky se vyskytují nejčastěji v době mezi 1.-9. dnem od zahájení farmakoterapie

Nejčastěji byly zaznamenány u: DIGOXINU, ANTIBIOTIK, DIURETIK, KALIA, ANALGETIK, SEDATIV a NEUROLEPTIK, INZULINU, ASPIRINU, GLUKOKORTIKOIDŮ, ANTIHYPERTENZIV A WARFARINU.

ÚČINKY TOXICKÉ

poškozují organizmus. Jsou vyvolány vysokými jednorázovými dávkami, nebo dlouhodobou expozicí, tj. vysokými kumulativními dávkami. Projevují se buď jako silný terapeutický účinek, (např. silné krvácení po vysokých dávkách antikoagulancií) nebo zcela odlišně od účinků, které od léčiva očekáváme, (např. hepatotoxicitou u paracetamolu - Paralenu, který snižuje horečku) Jejich riziko musí být známo již v časné fázi vývoje nového léku. K tomu slouží testy na toxicitu prováděné na zvířeti, které informují:  o dávkách, které toxické účinky vyvolávají a o cílových orgánech, na kterých se projevují.  o tom,zda jsoui změny reverzibilní a za jakých podmínek.

predikce první dávky pro člověka je nesnadné a Základní premisou je, že toxicita navozená na zvířeti je totožná s toxicitou u člověka. To je možno předpokládat, pokud máme na mysli změny na subcelulární nebo molekulární úrovni. Ve skutečnosti mezi živočišnými druhy jsou značné interspeciální rozdíly predikce první dávky pro člověka je nesnadné a odpovědné rozhodnutí. "Bezpečnost" léku pro člověka, reciproká hodnota toxicity, se dá poznat jedině zkušenostmi nabytými v použití u člověka při klinickém hodnocení léčivého přípravku a ve farmakoterapii.

O b e c n é m e c h a n i s m y po š k o z e n í buňky event O b e c n é m e c h a n i s m y po š k o z e n í buňky event. její s m r t i: Původci poškození jsou obvykle reaktivní substance, které vznikají během metabolizmu. Toxické metabolity mohou tvořit kovalentní vazby s cílovou molekulou, nebo ji modifikovat nekovalentní interakcí. Metabolity se tvoří oxidativní přeměnou účinných látek pomocí CYP450 převážně v játrech. Mateřská látka i metabolity jsou event. koncentrovány v moči a zpětně mohou ovlivňovat ledvinné tubuly a prostřednictvím event. vlivu na arefentní a eferentní arterioly i glomerulární filtraci.

Nekovalentní interakce zahrnují a. peroxidaci lipidů b. tvorbu kyslíkových radikálů c. reakce způsobené deplecí glutationu (GSH), které vedou k"oxidativnímu stresu" d. oxidace SH skupin zejména klíčových enzymů rezultující v enzymovou blokádu hl. glutation reduktázy a Ca2+ transportní ATPázy v plazmatické membráně a endoplazmatickém retikulu nárůst koncentrace intracelulárního Ca2+ . Ta aktivuje biodegradující enzymy (neutrální proteázy aj.), proteinkinázy, poškozuje mitochondrie a vede ke změnám cytoskeletu. Finálně programovaná buněčná smrt - apoptóza.

Kovalentní interakce jsou zaměřeny na DNA, proteiny, lipidy acukry. Např. vazba ireverzibilních inhibitorů acetylcholinesterázu vede ke svalové paralýze.

nefrotoxicita a) vliv věku - aminoglykozidy u PŘÍKLADY ZNÁMÝCH TOXICKÝCH ÚČINKU: nefrotoxicita a) vliv věku - aminoglykozidy u novorozenců (nedonošených) v prvním týdnu postnatálního života

Postnatální vývojové změny vybraných jaterních a renálních funkcí.

Doporučené terapeutické koncentrace aminoglykosidů v plazmě

Plazmatické koncentrace gentamicinu u 6 nedonošených novorozenců s nízkou porodní hmotností 4. den postnatálního života.

b. ovlivnění funkce eliminujícího orgánu patologickým stavem vysokými koncentracemi v biol. tekutinách jiným léčivem

Funkční renální insuficience: akutní pokles perfúzního tlaku a GF vlivem NSAID, které tlumí biosyntézu PGs, zajišťujících průtok krve ledvinami svými vazodilatačními účinky. nepříznivý vliv u onemocnění, kde PG mají pro zajištění perfúze ledvin zásadní význam :pokles onkotického tlaku při hypoalbuminémii, souběžné poškození funkce ledvin při hypertenzi aj. vlivem ACEI, které blokují vazokonstrikční účinek angiotenzinu II na eferentní renální arteriolu. Důl. u stenóz renální arterie, kde perfuzní tlak záleží především na průsvitu eferentní arterioly,

Důsledkem je významný pokles  CYKLOSPORIN, který zvyšuje cévní rezistenci. Důsledkem je významný pokles glomerulární filtrace a systémová hypertenze.

hepatotoxicita

HYPOLIPIDEMIK - STATINŮ.  závažnější, např. po podání PARACETAMOLU  při nižší intenzitě zvýšením transamináz, např. u HYPOLIPIDEMIK - STATINŮ.  závažnější, např. po podání PARACETAMOLU vlivem toxických dávek se saturují enzymy katalyzující konjugační reakce. Pak smíšený oxidázový systém konvertuje P na reaktivní N-acetyl-p-benzochinon- imin, který se váže na hepatocyty. Vazbě napomáhá oxidativní stres (vlivem deplece glutationu GSH známé u alkoholiků). podání acetylcysteinu nebo methioninu může do určité míry zvýšit syntézu GSH a redukovat mortalitu intoxikovaných osob. Podobně může vést k hepatocelulární nekróze podání IZONIAZIDU a HALOTANU.

Reactive electrophilic Hepatotoxicity of paracetamol Ac-glucuronide Ac Ac-sulfate Reactive electrophilic compound (Ac*) GSH Cell macromolecules (protein) Gs-Ac* Ac*-protein Ac-mercapturate Hepatic cell death

 dlouhodobá aplikace nízkých dávek METOTREXÁTU u psoriatiků může mít za následek cirhózu a fibrózu jater.  CHLORPROMAZIN a ANDROGENY způsobují cholestatickou žloutenku.

Literatura: A textbook of Clinical pharmacology , Third ed. Ritter JM, Lewis LD, Mant TGK editors. Edward Arnold, 1995 Meyler´s side effects of drugs. 14 th ed. Dukes MNG, Aronson JK ed. Elsevier Science B.V.2000 Martínková J, Chládková J, Kopecká J, Chládek J, Tilšer I, Marešová J, Pařízková E: Kinetika gentamycinu u nedonošených dětí s nízkou porodní hmotností v průběhu prvních čtyř dnů postnatálního života. Čs Pediatr, 42:210-216, 1992.

http://www.lfhk.cuni.cz/farmakol/HTML/main.htm