Městská nemocnice Ostrava MUDr. Šárka Malá Farmakoterapie hyperlipoproteinémií Městská nemocnice Ostrava MUDr. Šárka Malá

Citát : (NCEP,ATPIII,JAMA2001) „ Cholesterolová hypotéza už není pouhou hypotézou. Není pochyb o tom, že patologické koncentrace cholesterolu (LDL-C i HDL-C) jsou významnou příčinou morbidity a mortality, že intenzivní léčba zachraňuje životy, pečlivá úprava koncentrace lipidů je přinejmenším stejně významná – ne-li významnější jako revaskularizace myokardu, kterou mnozí pacienti i lékaři považují za významnější součást léčby srdečních onemocnění.“

Teorie vzniku aterosklerózy etiologie je multifaktoriální lipidová hypotéza - infiltrace cévní stěny lipidy / LDL/ hypotéza endoteliálního poškození

Definice hyperlipoproteinémií skupina metabolických onemocnění hromadného výskytu,která jsou charakterizována zvýšenými hladinami lipidů a LP jsou důsledkem zvýšené syntézy nebo sníženého katabolismu částic,které transportují cholesterol a triglyceridy v plasmě

Význam hyperlipoproteinémií představují jeden u nejvýznamnějších rizikových faktorů předčasné aterosklerózy / AIM, CMP, ICHDKK/ akutní hemoragická pankreatitida trombóza retinálních cév /hyperchilomikronémie/

Lipoproteiny - rozdělení podle preparativní ultracentrifugace chylomikrony VLDL IDL LDL HDL podle elektroforézy chylomikrony frakce beta frakce prebeta frakce alfa

Základní úkoly lipoproteinového metabolismu vstřebání lipidů z potravy, eventuálně nitrobuněčná syntéza de novo transport cholesterolu a triglyceridů plasmou k cílovým orgánům,kde jsou dále využity a uloženy transport cholesterolu z periferní tkáně do jater a jeho exkrece

Klasifikace hyperlipoproteinémií Hypercholesterolémie Kombinované /smíšené/ hyperlipidémie Hypertriglyceridémie

Primární,familiární HLP Familiární hypercholesterolémie Polygenní hypercholesterolémie Familiární kombinovaná hyperlipidémie Familiární defekt apolipoproteinu B100 Familiární hypertriglyceridémie Sporadická hypertriglyceridémie

Sekundární hyperlipoproteinémie diabetes mellitus ,hypothyreosa nefrotický sy.,chron.renální insufficience alkohol / Zieveho sy./ cholestáza mentální anorexie léky:diuretika,beta-blokátory, kortikoidy, anabolika,gestageny,imunosupresiva

Cílové hodnoty lipidů - doporučení evropských spol. v sekundární i primární prevenci ICHS TCh 5 mmol/l LDL -Ch 3 mmol/l Triglyceridy 2 mmol/l HDL-Ch 1 mmol/l

Péče o nemocného s HLP v praxi neléčíme biochemické nálezy /TCH,Tg/, ale pacienta ovlivnění nelipidových faktorů : obezita hypertenze diabetes mellitus

Indikace hypolipidemické léčby sekundární prevence ICHS stp. IM aortokoronární bypass PTCA ICHDKK CMP, stenóza karotid diabetes mell. !!

Indikace hypolipidemické terapie asymptomatičtí pacienti se zvlášť vysokým rizikem /primární prevence/ hypertenze pozitivní rodinná anamnéza kouření obezita diabetes mellitus věk nad 45 let muži,nad 55 let ženy pacienti s nahromaděním více rizikových faktorů

Rozhodování o léčbě DLP Nelze klást rovnítko mezi pojmy „léčba DLP „ a podání hypolipidemika Léčba DLP je léčbou celoživotní Stanovení správné dg. DLP Komplexní vyšetření nemocného Znalost osobní a rodinné anamnézy Vyhodnocení výše individuálního rizika ICHS V sekund.prevenci (AIM) časné zahájení th.

Výběr vhodného farmaka při léčbě DLP Typ DLP Výběr hypolipidemika Isolované zvýšení LDL-cholesterolu Statiny,pryskyřice Isolované zvýšení Tg Fibráty, k.nikotinová Kombinovaná hyperlipoproteinémie Tg>4 mmol/l :fibráty Tg<4 mmol/l: statiny Tg jakékoliv :k.nikotinová

Co jsou statiny ? inhibitory HMG- CoA reduktázy snižují syntézu cholesterolu na počátku metabolického řetězce zvýšená exprese LDL -receptorů na povrchu buněk - zvýšené vychytávání LDL z plasmy

Nelipidové účinky statinů zlepšení endoteliální funkce stabilizace sklerotických plátů ovlivnění zánětlivé složky aterosklerózy zlepšení hemoreologických parametrů snížení viskozity krve snížení agregace destiček pokles hladiny fibrinogenu

Statiny ve světle studií sekundárně preventivní studie studie 4S -simvastatin CARE -pravastatin LIPID -pravastatin AVERT - atorvastatin MIRACL -atorvastatin primárně preventivní studie WOSCOPS /pravastatin/ AFCAPS/TexCAPS /lovastatin/

Intervenční studie se statiny LIPID CARE WOSCOPS AFCAPS Koron. mortalita 42 % 24 % NS 33 % Celková mortalita 30 % 22 % Riziko CMP 28 % 20 % 31 %

Indikace a kontraindikace statinů Izolovaná hypercholesterolémie Kombinovaná hyperlipidémie /Tg do 4 mmol/l) Kontraindikace Těhotenství,laktace,závažnější postižení jater Dětský věk, fertilní věk bez bezpečné antikoncepce Redukovat dávku u renálního selhání Opatrnost u léčby iunosupresivy

Nežádoucí účinky statinů myopatie / bolest ve svalech provázená vzestupem CK/ - 0,5 % asymptomatické zvýšení CK, ALT, AST - 1,9% rabdomyolýza – vzácně (cytochrom P 450,izoenzym 3A4) dyspepsie , zácpa kopřivka, svědění, bolesti hlavy

Průměrné změny lipidů po statinech Krevní lipidy změna LDl cholesterol 20-40 % Celkový cholesterol 20-30 % HDL cholesterol 5-10 % Triglyceridy 5-20 %

Účinky statinů u izolovaného zvýšení LDL cholesteolu Gener. název Dávka mg/d Dávka mg /d cerivastatin 0,2 0,4 - atorvastatin 5 10 20 simvastatin 40 lovastatin 80 pravastatin fluvastatin TCH 22 % 27 % 32 % LDL chol. 34 % 41 % HDL chol. 7 %

Některé farmakologické vlastnosti statinů název původ Účinná látka vylučování hydrofilita lovastatin přírodní metabolity Játra (70%) ne simvastatin pravastatin původní Ledviny (60%) ano fluvastatin syntetický Játra (95%) atorvastatin cerivastatin Játra (90%)

Abecední seznam statinů na českém trhu Gener. název Název léku Denní dávka Interference (cytochr. P 450) atorvastatin Sortis 5-40 mg +(3A4) fluvastatin Lescol,Lescol XL 20-80 mg +(2C9) lovastatin Apo-lovastatin Holetar.Mevacor,Medostatin 20-40 mg + (3A4) pravastatin Lipostat ne simvastatin Zocor, Vasilip, Simgal,Simvor Simvacard, 10-20 mg cerivastatin Cholstat* 0,2-0,3 mg

Pryskyřice V zažívacím traktu váží na sebe žlučové kyseliny,omezují jejich resorpci , tím omezují jejich enterohepatální oběh v portální krvi klesá jejich koncentrace a v játrech je indukována jejich zvýšená syntéza (zvýšení aktivity enzymu 7alfa hydroxylázy) to znamená zvýšenou potřebu cholesterolu v játrech – zvýšení aktivity LDL receptorů a vychytávání LDL chol. z krve

Vliv pryskyřic na krevní lipidy Změna LDL cholesterol Snížení 12-22 % Celkový cholesterol Snížení 15-30 % HDL cholesterol Zvýšení 3-5 % Triglyceridy Bez efektu nebo malý vzestup

Indikace a kontraindikace léčby pryskyřicemi Izolovaná hypercholesterolémie Ideální léky pro kombinovanou léčbu ostatními hypolipidemiky Jediná hypolipidemika povolená u žen ve fertilním věku bez bezpečné antikoncepce a u dětí Kontraindikace Hypertriglyceridémie

Pryskyřice-vedlejší účinky Zácpa, nadýmání, průjem, pyróza, mírné bolesti břicha,nauzea (potíže přechodné,vhodnost postupného zvyšování dávek) Mírně snižují resorpci srdečních glykosidů, kumarinových antikoagulancií, fibrátů, statinů, cyklosporinu O 50% redukují resorpci hydrochlorothiazidů a chlortalidonu Ostatní léky podávat nejméně 1 hodinu před nebo 4 hodiny po požití pryskyřic

Výsledky studie LRC-CPPT - důkazy pro použití pryskyřic Parametr Změna Cholesterol 7,3 6,2 mmol/l Triglyceridy 1,8 2,0 mmol/l HDL chol. 1,1 1,1 mmol/l LDl chol. 5,3 4,1 mmol/l Všechny formy ICHS 19 % Úmrtí na ICHS 24 % Klaudikace 15 % Primárně preventivní studie, trvající 7,4 roku, 3806 mužů ve věku 34-59 let bez ICHS s izol. Hypercholesterolémií užívajících buď placebo, nebo cholestyramin (až 24g/d)- pokles cholesterolu až 25%,LDl chol. o 35 % a výskyt ICHS až 50 %. Pravidlo : 1%pokles TCH = 2%pokles ICHS Angiografické studie STARS, NHLBI –pomalení progrese event. navození regrese koron. aterosklerosy

Pryskyřice na našem trhu Gener. název Název léku Výrobce balení dávka colestipol Colestid Pharmacia Upjohn 50x5g 2-3x5g cholestyramin Questran BMS 50x4 g 2-3x4g Vasosan P Germed 30g Vasosan S

Fibráty (deriváty k. fibrové) Účinky fibrátů zprostředkovány převážně specifickými receptory v buněčném jádře PPAR (peroxizomální proliferační aktivační receptory) -útlum lipolýzy v perif .tkáních -zvýšení aktivity LPL -částečný útlum syntézy cholesterolu v játrech - zvýšení syntézy Apo AI,AII, vzestup HDL

Vliv fibrátů na krevní lipidy Změna Triglyceridy 25-50 % Celkový cholesterol 10-25 % LDL cholesterol 5-20 % HDL cholesterol 10-2 %

Vliv fibrátů na další laboratorní parametry koncentraci k.močové,fibrinogenu, faktoru VII, alfa 2 antiplazminu Zlepšují fibrinolýzu Inhibují destičkový růstový faktor u diabetiků glykémii koncentraci LP /a/

Indikace a kontraindikace fibrátů Izolovaná hypertriglyceridémie Kombinovaná hyperlipidémie Současně snížení HDL chol. Kontraindikace Gravidita,laktace,dětský věk, těžší poškození jater Manifestní cholelithiasa Fertilní věk bez bezpečné aktikoncepce Redukce dávek u renální nedostatečnosti

Vedlejší účinky fibrátů Nausea,nechutenství, tlak v epigastriu, pyróza ,průjem Kožní reakce – urtika, padání vlasů Elevace CK s bolestmi svalstva Interakce – vytěsňují antikoagulancia z vazby na krevní bílkoviny Mohou zvýšit účinek PAD a urikosurik

Fibráty ve světle studií HHS /Helsinky Heart Study /–gemfibrozil BIP –bezafibrát VA-HIT –gemfibrozil FIELD – fenofibrát (Lipanthyl 200 M) Angiografické studie BECAIT – bezafibrát DAIS – fenofibrát (Lipanthyl 200M)

Biologický poločas fibrátů preparát biologický poločas (hod.) Bezafibrát 2 Gemfibrozil 8 Fenofibrát 20 Ciprofibrát 42

Výsledky VA-HIT a HHS parametr VA-HIT HHS Infarkty myokardu 23% 37% CMP, TIA 29%, 59% Chybí údaje Perif.cévní onemocnění 33% (NS) Mortalita na ICHS 22% (NS) 26% (NS)

Fibráty na českém trhu Gener.látka Název léku Dávka bezafibrát Regadrin B 400-600 mg/d fenofibrát Lipanthyl 100 200-300 mg/d gemfibrozil Gevilon, Apo-Gemfibrozil 900-1200 mg/d Lipanthyl 160M,200M,267M Fenofibrate 250 BMS Apo-Feno 200 ciprofibrát Lipanor 100 mg/d

Kyselina nikotinová (niacin) Inhibuje lipolýzu v tukové tkáni klesá koncentrace MK v krvi a jejich nabídka v játrech zde utlumena syntéza VLDL,aktivována degradace VLDL v krvi, klesá množství malých LDL. Snižuje se katabolismus HDL Jeden z nejúčinnějších léků ke snížení krevních lipidů

Vliv niacinu na krevní lipidy Změna Triglyceridy 20-70 % Celkový cholesterol 15-30 % LDL cholesterol 20-35 % HDL cholesterol 15-40 % Lipoprotein /a/ 15 %

Vedlejší účinky niacinu Záchvaty červenání a horka Nausea, tlak v epigastriu, aktivace vředové choroby gatroduodena, dnavé záchvaty, zhoršení glukosové tolerance Nutné postupné zvyšování dávek Pokles hladiny fibrinogenu

Výběr hypolipidemik pro kombinovanou léčbu Izolované zvýšení LDL cholesterolu Statin + pryskyřice Izolované zvýšení triglyceridů Fibrát + k. nikotinová Kombinované hyperlipoproteinémie Fibrát + pryskyřice Fibrát + statin DLP se snížením HDL cholesterolu Fibrát (k.nikotinová) v kombinaci s jinými hypolipidemiky

Dvojkombinace hypolipidemik Bezpečné kombinace Mírně rizikové kombinace Pryskyřice + statin Fibrát + statin Pryskyřice + fibrát Fibrát + niacin Pryskyřice + niacin Statin + niacin

Účinek kombinované léčby na koncentraci LDL chol. Kombinace léčiv Pokles LDLch v % Pryskyřice + k.nikotinová 32-55 % Pryskyřice + fibráty 31-42 % Pryskyřice a statin 52-54 % Statin a fibráty 49-55 % Pryskyřice + statin + k.nikotinová 59-67 % Pryskyřice + statin + fibrát ?

Výhody a nevýhody kombinované léčby Zesílení účinku na krevní lipidy Zesílení spektra účinku Snížení ceny snížením dávky léků Zvýšení ceny léčby Pokles rizika vedlejších účinků při nižší dávce Zvýšení rizika vedlejších účinků

Kombinovaná léčba HLP statiny a fibráty ( shrnutí) Patří do rukou zkušeného lékaře Je indikována u spolupracujícího pacienta Poučit pacienta, aby při svalových bolestech lék ihned přestal užívat Na počátku léčby a při potížích vyšetřit sérovou kreatinkinázu (CK) Pokud je CK vyšší než trojnásobek normy, pak léčbu ukončit, i když je pacient bez potíží Nutno monitorovat enzymy jaterního souboru