GENETIKA OBEZITY A DIABETU FTK UP rekreologie

NIDDM a obezita jsou z podstatné části geneticky podmíněná onemocnění. NIDDM a obezita jsou i výrazně modifikovaná vnějším prostředím. U obezity vlivy prostředí pravděpodobně mírně převažují. Ten, kdo je vybaven geny pro NIDDM nebo obezitu může svým životním stylem projevy i rizika obou onemocnění oddalovat, výrazně zmenšovat nebo dokonce eliminovat.

GENETIKA DIABETU 95% současný výskyt NIDDM u jednovaječných dvojčat. 55% současný výskyt IDDM u jednovaječných dvojčat. Pro vznik IDDM nutné další vyvolávající faktory. U extrémně diabetem zatížených populací (indiáni kmene Pima) je zátěž NIDDM tím větší, čím nižší je věk, kdy se projevil u rodičů diabetes.

Stále však není prokázán specifický gen či defekt pro NIDDM! 95% výskyt NIDDM u potomků diabetického páru. Asi 50% výskyt NIDDM u potomků jednoho diabetika. Stále však není prokázán specifický gen či defekt pro NIDDM! Byla popsána řada tzv. kandidátních genů vázaných na NIDDM. Mutace Trp6Arg beta 3 adrenergního receptoru

Beta-3 adrenergní receptory + tepelná energie Beta-3 adrenergní receptory

Beta-3 adrenergní receptory + malá tepelná energie Beta-3 adrenergní receptory

Takřka 100% výskyt NIDDM u potomků diabetického páru. Asi 50% výskyt NIDDM u potomků jednoho diabetika. Stále však není prokázán specifický gen či defekt pro NIDDM! Byla popsána řada tzv. kandidátních genů vázaných na NIDDM. Mutace Trp6Arg beta 3 adrenergního receptoru Mutace IRS proteinů (proteiny inzulínového receptorového substrátu)

Inzulínový receptor IGF-1 Při stimulaci inzulínového receptoru se signál přenáší autofosforylacemi       Buněčná membrána

Inzulínový receptor IGF-1       Inzulínové receptory mohou selektivně vázat autofosforylační místa s IRS proteiny IRS

Inzulínový receptor IGF-1       IRS proteiny ukotvují řadu enzymů umožňujících přenos signálu IRS

IRS proteiny Mají centrální úlohu v kaskádě dějů za inzulínovým receptorem. IRS protein nemá enzymatickou aktivitu, ale funguje jako vazebný (ukotvující ) protein pro vazbu enzymů převádějících signál za inzulínovým receptorem. Změny IRS proteinů a jejich blokování nacházíme u IR a DM. Úloha IRS proteinů se projevuje metabolickými efekty inzulínu.

GLUT4 Při nepřítomnosti inzulínu je z 90% obsažen v cytoplazmatických vezikulech. Jejich transport k membráně je aktivován inzulínovým receptorem Další možností je aktivace a transport GLUT4 cvičením! Cvičením se vezikuly ukotvují v membráně a po fúzi s membránou funguje GLUT4 jako přenašeč glukózy.

Inzulínový receptor IGF-1     buněčná membrána

Vezikul obsahující GLUT4

IRS Transport glukózy do buňky buněčná membrána ATP IRS cAMP kinázy Protein- kináza B Transport glukózy do buňky Atypická protein- kináza C

Vezikul obsahující GLUT4 Fyzická zátěž ATP cAMP kináza Transport glukózy do buňky při fyzické zátěži Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátěž

Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátěž Fyzická zátěž Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátěž Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na inzulín

!!!!!!! U NIDDM klesá množství GLUT4 v tukové tkáni !!!!!!

IRS Transport glukózy do buňky buněčná membrána ATP IRS cAMP kinázy Protein- kináza B Transport glukózy do buňky Atypická protein- kináza C

Inhibice fosforylace inzulínových receptorů Inzulínové receptory mohou selektivně vázat autofosforylační místa s IRS proteiny, které ukotvují řadu enzymů umožňujících přenos signálu. Tato fosforylace se inhibuje proteintyrosinfosfatázou-B (PTP-1B) (váže na sebe fosfor). Blokování aktivity PTP-1B - klíčová otázka z hlediska terapie DM ??

IRS Transport glukózy do buňky buněčná membrána INAKTIVACE KINÁZ ATP IRS cAMP kinázy Protein- kináza B Atypická protein- kináza C PTP-1B Transport glukózy do buňky

významnější objev než objev leptinu Objev PTP-1B významnější objev než objev leptinu ???

Genetické faktory IR souvisí s geny IRS s geny pro glykogensyntetázu s geny pro beta-3 receptory s tzv. geny HNF1 alfa HNF - jaterní nukleární faktor, jehož defekt způsobuje defekt inzulínové rezistence.

Genetická výbava navazuje na fétální či dětskou malnutrici obezitu fyzickou inaktivitu počty těhotenství podávání léků (např. steroidů) Výsledkem interakce je IR na úrovni tukové, svalové a jaterní tkáně.

Diabetes, typ MODY (maturity onset diabetes of young) (diabetes dospělého typu mladých) defekt inzulínové sekrece, podmíněný defektem glukokinázy (výjimečně přítomen u NIDDM) defektem HNF1 alfa nebo HNF4 alfa

nesouvisí s obezitou a je vázaná na HLA antigeny. Genetika IDDM nesouvisí s obezitou a je vázaná na HLA antigeny. Porucha exprese genů D v oblasti HLA (6. chromozóm) - 50% Tvorba protilátek proti inzulínu (11. chromozóm) - 10%

Na vzniku IDDP se podílejí Sezónní vlivy (podzim a zima častější vznik) Geografické vlivy (sever častější vznik) Stresové vlivy Virové infekce Příjem kravského mléka Nedostatek zinku Časné expozice antigenům

Obezita geneticky determinována asi ze 70%: Genetika obezity Obezita geneticky determinována asi ze 70%: Vliv velkých genů 35 - 46% Vliv polygenních lokusů 9 - 42% Vliv prostředí 25 - 48%

Velmi složité, protože dědičností může být ovlivněna kterákoliv složka BMR Citlivost na inzulín Schopnost postprandiální termogeneze Schopnost beta-oxidace tuků a RQ Schopnost lipolýzy Metabolismus svalů Typ fyzické aktivity Chuťové preference

Obezita je u člověka heterogenní a nelze jednoznačně identifikovat genové poruchy zodpovědné za obezitu

Monozygotní dvojčata přibírají a hubnou za podobných podmínek stejně = genetická determinovanost reakcí na přejídání a dietní omezení!

Monogenně geneticky podmíněné syndromy s obezitou Postižení jednoho genu způsobuje trs příznaků, spojených do jednoho syndromu: Bardetův-Biedlův - 1% v populaci a 3% mezi obézními (obezita + hypogonadismus, svalová hypotonie, mentální a růstová retardace, nefropatie, polydaktilie a pigmentová retinitida).

Monogenně geneticky podmíněné syndromy s obezitou Almströmův (obezita + hluchota, degenerace sítnice, katarakta, diabetes a kožní onemocnění)

Monogenně geneticky podmíněné syndromy s obezitou Praderův-Williho (obezita + hypogonadismus, hypotonie, mentální a růstová retardace, akromikrie, strabismus, kyfóza, lymfadenopatie, diabetes).

Geny volně vázané na obezitu, např: Kandidátské geny Geny volně vázané na obezitu, např: Název genu Fenotyp Beta 3 receptory IR, viscerální tuk, obezita Lipoproteinová lipáza Obezita, hyper-TGC LDL receptor Obezita, hypertenze UCP1 obezita IRS1 IR, obezita NPY receptor 5 Chuť k jídlu, obezita

Na rozdíl od člověka je u hlodavců známa řada monogenních typů obezity Leptin a jeho receptor Ovlivňuje příjem jídla prostřednictvím NPY Ovlivňuje energetický výdej a fyzickou aktivitu Na rozdíl od člověka je u hlodavců známa řada monogenních typů obezity Ob myši - defektní gen pro leptin a kromě obezity mají i DM a další genové mutace Db myši - defekt receptoru pro leptin Obézní myši s „fat mutací“ - genová porucha s vysokou hladinu proinzulínu

Leptin a jeho receptor U lidí byla popsána mutace leptinového receptoru u jediné ženy se zástavou puberty, hypogonadismem a obezitou.

Závěr: Klinická genetika obezity i NIDDM je naprosto přesvědčivá. Dědičnost NIDDM je přesvědčivější než dědičnost IDDM. Čím dříve dostali DM rodiče, tím dříve jej dostanou děti. Děti obézních rodičů budou pravděpodobně trpět obezitou a jejími komplikacemi. Vyšší inzulinémie, TGC a TK značí zdědění „šetrného“ metabolismu vedoucího k DM a obezitě.

Závěr: U osob s pozitivní rodinnou anamnézou je třeba s obezitou bojovat co nejdříve! Identifikovat genetickou predispozici přímo z genů je zatím nemožné. Výsledek extrémně drahého molekulárního genetického výzkumu v roce 1999 -2001: brzy budou identifikovány léky proti obezitě, DM a hypertenzi (nejrozšířenější choroby lidstva) a jejich komplikacím.

Molekulární genetika: Brzy budou identifikovány léky proti obezitě, DM a hypertenzi a jejich komplikacím. Nebudou obézní, diabetici ani hypertonici Molekulární genetika: