PharmDr. Kateřina Skopalová, Ph.D. POLIMEDCENTRUM Lékárna U Madony Vodní 56 Kroměříž umadony@seznam.cz

ɷ-laktamy jako léčiva působící na CNS Studium léčiv s kognitivním a antiepileptickým účinkem

OMEGA LAKTAMY

ω-laktamy působící na CNS: Kognitivní enhancery- (též nazývané nootropika, neuroanabolika, neuromode- latory, neuroregulátory) jsou skupinou psychofarmak příznivě ovlivňujících především poruchy vědomí a do určité míry procesy učení a paměti. Antiepileptika - jsou léčiva, která tlumivým účinkem na motorickou oblast a hlubší partie mozkové kůry snižují sklon k epileptickým záchvatům.

NEUROTRANSMITERY > podle typu receptoru může mít transmiter excitační (budivé) nebo inhibiční (tlumivé) účinky Acetylcholin ACh * většinou excitační * v hipokampu (paměťové stopy), na synapsích kosterního svalstva * Alzheimerova choroba - poškození paměti a kognitivních funkcí - málo ACh * válečné plyny blokují ACh degradující enzym > ochrnutí Noradrenalin NA * produkován v mozkovém kmeni * účinek prodlužuje kokain a amfetaminy; zpomaluje lithium * jakákoli látka ovlivňující množství NA má vliv na náladu Gamaaminomáselná kyselina GABA * inhibiční * blokování účinků (pikrotoxin) - křeče * aktivace GABA - léky proti úzkosti

Dopamin Serotonin Glutamát Endorfiny * málo - Parkinsonova choroba * moc - schizofrenie (léčba mj. reserpinem a chlorpromazinem - ten blokuje dopaminové receptory) Serotonin * vliv na emotivitu * málo serotininu > deprese (SSRI antidepresiva) * napodobován LSD Glutamát * nejčastější transmiter CNS * NMDA - glutamátový receptor * k aktivaci potřebuje dva po sobě jdoucí impulzy - první senzitizuje membránu, druhý aktivuje receptor - tím dochází k dlouhodobým změnám v membráně neuronu - dlouhodobá potenciace * tak je vysvětlován vznik asociací (učení) Endorfiny * blokují vnímání bolesti * enkefalin - váže se na opiátové receptory, jeho výzkumem vysvětlena tvorba závislosti na morfin

GabaA receptor

NMDA receptor

Kognitivní enhancery- Mechanizmy účinku 1) Látky zesilující acetylcholinergní transmisi a) Podáním prekurzorů ACH b) Podáváním inhibitorů ACHE c) Podáváním agonistů muskarinových a nikotinových receptorů d) Ovlivněním acetylcholinergního systému prostřednictvím jiných neuromediátorových systémů e) Jinými farmakologickými manipulacemi s acetylcholinergním systémem 2) Látky ovlivňující mitochondriální metabolizmus, neuronální metabolizmus glukózy 3) Zhášeče reaktivních forem kyslíku 4) Inhibitory vstupu vápníku a inhibitory NMDA receptorů

Kognitivní enhancery- Rozdělení podle struktury Racetamy a látky odvozené od 2-pyrrolidinonu Deriváty pyridoxinu (pyritinol,tamitinol) Deriváty kyseliny fenoxyoctové (meklofenoxát) Látky působící na cholinergní systém (donepezil) Alkaloidy (vinpocetin) Inhibitory vstupu vápníku (cinarizin) Neuropeptidy (vazopresin) Inhibitory kaspáz - memantin

Kognitivní enhancery - Racetamy antikonvulzivní účinek nezpůsobují závislost ani euforii zvyšují odolnost neuronů proti hypoxii stimulují energetický metabolizmus neuronů zvyšují prokrvení mozku zvyšují glukózový metabolizmus chrání membrány pozitivně ovlivňují dopaminergní transmisi aktivují metabolizmus CNS fyziologicky- nevytváří riziko fáze buněčného vyčerpání . zlepšují náladu .zhášejí ROS

Kognitivní enhancery - Indikace kvalitativní poruchy vědomí- Demence Alzheimerova typu (DAT) terapie starších osob s určitým stupněm oslabení mozkových funkcí ( např. ztráta paměti, koncentrace, vigility, změna nálady apod.) léčba symptomů, souvisejících s odvykáním při chronickém alkoholismu léčba komatu vaskulárního, traumatického nebo toxického původu, při poranění hlavy léčba dětí s poruchami učení

Kognitivní enhancery : deriváty 2-pyrrolidininonu - racetamy ostatní Antiepileptika: deriváty pyrimidinu hydantoiny oxazolidindiony a pyrrolidindiony antikonvulziva jiných struktur

Příklady některých kognitiv a antikonvulziv: cebaracetam LAM-105 levetiracetam MKC-231

Nefiracetam N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid DM 9384 Betzing H., GE 2924011 (1980)

1 Ł m Ł 3 R = o-, m-, p-OCnH2n+1 , kde 1 Ł n Ł 7 o-, m-, p-COOH

Mmt mini memory test 10 otázek

Antiepileptika

Reaktivní formy kyslíku Které to jsou? Superoxid, hydroxylový radikál, peroxonitrit Oxydázy – cytochromoxydáza, monooxygenázy Antioxidační systémy SOD, Gpx, Gt Co napadají? glukosa, lipidy, proteiny, DNA Kyslíkový paradox Oxidativní stres-směr apoptosa Singletový kyslík

bilobalid ginkgolid A kys. thioktová

Výživová pyramida

OBRÁZEK KASPAZY Apoptóza, neboli programovaná buněčná smrt, je mechanismus sloužící k eliminaci nepotřebných či poškozených buněk. Velký význam hraje v ontogenezi, kdy napomáhá k formování orgánů.

KASPÁZY Kaspáza (název pochází z prvních písmen angl. Cysteinyl aspartate-specific protease) je skupina cysteinproteáz, účastnících se procesu apoptózy, tedy programované buněčné smrti, dále vzniku zánětu a odumírání tkání (nekróza). U člověka je známo 14 kaspáz, u octomilky sedm a např. u háďátka je udávána jedna kaspáza. skupina 1 – kaspázy 1, 4, 5, 12; účastní se procesu zánětu skupina 2 – kaspázy 2, 3, 7; účastní se poslední fáze apoptózy, obvykle poté, co jsou aktivovány jinými kaspázami skupina 3 – kaspázy 6, 8, 9, 10; účastní se obvykle prvních fází apoptózy.

Zatím jsou nejvíce prostudovány dva způsoby indukce apoptózy u nádorových buněk: je to potlačení translace antiapoptotického faktoru Bcl 2 pomocí antisense nukleotidu a indukce apoptózy TRAILem (TNF related apoptosis inducing ligand). Naopak oddálení předčasné apoptózy je nadějí prodosud neléčitelné neurodegenerativní choroby, myelodysplastický syndrom, ischemické příhody a některé Těžké infekce. Inhibitory kaspáz – minocyklin, memantin, purin. deriváty Aktivátory kaspáz – thalidomid,leflunomid, bortezomib

apoptóza nekróza Mechanizmus pasivní aktivní Zánětlivá odpověd´ je není Osud buňky lýza apoptotická tělíska Štěpení DNA náhodné specifické Morfolog. změny rozpad jádra fragmentace DNA

Onemocnění související s inhibicí apoptózy: 1. nádorová onemocnění -folikulární lymfomy -hormonálně dependentní nádory – karcinom mléčné žlázy,prostaty, vaječníku -benigní hyperplazie prostaty 2. autoimunitní choroby -systémový lupus erythematodes -autoimunitní glomerulonefritidy 3. virové infekce -herpesviry -poxviry

Onemocnění související s nadměrnou apoptózou: 1. AIDS 2. neurodegenerativní onemocnění -AD -PD -amyotrofická laterální skleróza 3. myelodysplastický syndrom -aplastická anémie 4. ischemické poškození -infarkt myokardu -mozková apoplexie

Peptidomimetika-inhib kaspáz

Lipofilita N-alkoxyfenyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamidů

Optimální hodnota logP pro průchod přes HEB: 1,6 - 2,4

Práce byla realizována za podpory Výzkumného záměru Farmaceutické fakulty VFU č. 16370003 a grantů Interní grantové agentury Veterinární a farmaceutické univerzity č. 3/2001/FaF a 2/2000/FaF.