Tyreopatie u dětí a dospívajících O.Hníková Klinika dětí a dorostu FNKV a UK 3. LF, Praha I. Plodová a kojenecká štítná žláza II. Vrozené tyreopatie III. Získané tyreopatie v dětském věku

Význam tyreoidálních hormonů - TH Úkolem štítné žlázy je zachycovat jod, vytvářet, střádat a uvolňovat TH TH ovlivňují energetický, výživový a iontový metabolismus téměř všech buněk v těle stimulačním účinkem, kdy T3 vázaný na mitochondriální receptory je hormonem výkonným v proc. rozpojov. oxydat. fosforylací (ADP ATP), i účinek na úrovni tvoření RNA U DĚTÍ (ROSTOUCÍ ORGANIZMUS),ovlivňují dále diferenciaci tkání a během postnatálního období i růst celkový. Jsou nepostradatelné pro normální růst a vývoj CNS během „ kritického období“ - do 3 let p.p. Dle stupně nedostatku TH během této kritické doby jsou pak následkem různě těžká postižení mentálního vývoje. Stimulace vývoje a růstu je zprostředkována modulací produkce a činnosti růstových faktorů

Těhotenství- matka - plod -  TH v embryon. období - mateř. T4 -coelom. dutinou (transhyretin) po I. trimestru omezeně - transplacent. (15-20%) Mateřská hypotyroxinemie v I.polovině těhot. má větší dopad na intelek. a motor. schopnosti plodu ( postizení mozkové organogeneze, rústu a migrace neuronů, synaptogeneze, myelinizace) oproti další mu období. Hypotyreoza plodová. U KH - přednostně přenos mat. T4 Činností plod. 5/ dejodázy - II- protekce CNS před ostatními tkáněmi. Plodový CNS - při substituční léčbě vyuzívá T4 před T3

Hypertyreoza matky : autoimun. GB ch - rTSH-ab v II. pol grav. Těhotenství - matka - plod - TH Změny   sex horm.   produkci vazeb. bílkovin pro TH ( fT4, fT3)   jód pro mateř.ŠZ (odpad ledvinami i placentou)   TH  h CG ( zejm. 1. pol. těhot.) - alfa podj.-efekt jako TSH TH - beta podj.- efekt specifický Imunitní systém - mechanizmus protekce plodu (otcovské HLA nevede k rejekci plodu)  ATA matky = marker  rizika abortu (  fertil. u LT s hypotyreozou , nověji i při eufunkci ) Hypertyreoza matky : autoimun. GB ch - rTSH-ab v II. pol grav. 10 x častěji ne autoimun. TTG-hCG - I. pol těhot.(11-16 gt,gemini) Je známá tendence ke spont zlepšení imunit. suprese v těhotenství.

Neonat. TSH > 5.0 mU/L - annuální % v ČR (1996-2006) _SKH Praha: 1996 -5.3% SKH Brno: - 4.8% - 1997 - 4.0 - 5.3 1998 - 3.8 - 5.0 1999 - 5.0 - 5.9 2000 -7.0 - 7.7 2001 - 4.9 - 4.9 2002 - 4.1 - 4.1 2003 -1.8 - 3.1 2004 - 2.6 - 3.1 2005 - 1.8 - 3.2 2006 - 2.1 - 2.5

U předčasně narozených (kde štítná žl. ještě plně nepracuje) někteří dop. suplementaci T4 - do 6 týdnů p.p. u nedonošených pod 28 gest. týden 3 klin.studie random. prokazovaly  mortality-14% x 21% bez efektu na morbiditu a lehce lepší score mentálního vývoje ve 2 r. u T4 substituovaných U dalších 3 random. studií efekt prokázán nebyl. Tc. dop.více randomiz. studií, s ohledem na gest. věk a peripartální faktory( např. RDS, hemorrhagia CNS ) . Nízké hladiny T4 (fysiol.) při norm. TSH se t.č. u nedonošených nesubstituují. T4 hladiny by se měly u nedonoš. do norm. hodnot zvyšovat s postnat. věkem (cave centr. hypothyr. !)

II. VROZENÉ poruchy v oblasti ŠTÍTNÉ ŽLÁZY  kongenitální hypotyreoza  fetální - neonatální tyreotoxikoza  poruchy tvorby nosičových bílkovin pro TH

KONGENITÁLNÍ HYPOTYREOZA Definice : nedostatek TH nebo jejich využití perif. tkáněmi během prenatálního období Formy : A. 1. Tranzientní KH endemická primární, s různě těžkými stup ní poškození vývoje CNS u novorozence už nevratného. Je následkem ID matky a plodu během těhotenství (oblasti s ID po pulace  kretenizmus, endemická kognitivní dysfunkce ). 2. Tranzientní KH sporad. prim.  ATA matky - vzácněji

B. Permanentní sporadická KH periferní -primární  morfolog. poruchy vývoje š.žl., dysgeneze - 65 %  poruchy syntézy TH, dyshormonogeneze - 30 %  resistence perifer. tkání k TH ( TSH, T4,T3) - vzácně centrální - sekund/terc. -velmi vzácně, bez MR ( cave homozyg. mutace TSH genu-  podjedn.!!) Příčiny: multifakt, i mutace genů (morfog. i hormonog.) v ČR cca 1%( TPO, PAX 8- v roce 2002 PENDRIN- v roce 2006)

Časový vývoj symptomů u neléčené KH ( n = 50 ) v % po porodu 1-14 dní 2-6 měs. 7 - 12 měs. __________________________________________________________________ prolong. ikterus neon. 50 perzist. zadní fontan. 45 makroglosie 60 90 prosáknutí podkoží 50 80 porucha příjmu potravy 50 35 hernie ( zjm. umbilik.) 50 70 zácpa 60 80 sval. hypotonie 70 70 porucha růstu 80 100 letargie 60 70 porucha kost. a zub. zrání 80 100 chraptivý hlas ( horse cry) 30 20

KH -dyshormonogeneze - známé genové defekty (ŠŽ in situ, struma) genotyp fenotyp (exprimace) štítná žláza ostatní mutace genu pro TPO - nejčast. nl., struma (přenos AR, D, tč.16 mutací ) - organifikace jodu m.g. pro Pendrin struma euf., hypof. • CNS-kochlea-hluchota - ClI symport. Pendredův sy. - porucha membr.labyrintu (přenos AR) posit. perchlor. test • feální. ledvina -VVV m.g. pro Tg struma, hypof. (přenos AR) m.g. pro NIS struma postnat. ( transmembran. přenašeč)

KH - dysgeneze - známé genové defekty genotyp fenotyp-exprimace štítná žláza ostatní  mutace genu pro rec. TSH variab.(hypotyr, atyr.)  m.g. pro tyr. transkripční faktory: TTF-1 /NKX2.1/ hypoplazie - • plíce: def. surfak., brpn, (diferenciace ŠŽ) •mozek: pit.cysty,ataxie,IQ TTF-2 ekt-, hypopl. atyr. - stř. oblič. čára(rozšt. rtu, patro (sestup ŠŽ) Bamfortův sy. choan. atres.,spiky hair  m.g.pro PAX - 8 hypopl., atyr., ekt. - •malfor. ledvin (diferenciace folik.bb.) hemityreoidea • kryptorchismus

KH Sekundární/ terciární KH - genové mutace HYPOFYSÁRNÍ:  - mutace genu pro- rTRH-beta podj.  deficit TSH produkce  - - transkr. fakt.  mírná hypotyreoza multihormonální insuficience - TF Prop -1 ( GH,TSH,PRL,FSH,LH) - TF Pit -1 ( GH, TSH, PRL) - TF LHX -3 HYPOTALAMICKÉ :  - mutace genu TRH -beta podj.  těžká hypotyreoza

KH- Doplňující vyšetření  gest. kostní maturace (rtg dle Sénécala) - ossifik. j. DK  echokardiografie ( perikard. výpotek)  jodurie, selenurie - Revised quidelines (ESPE-2000), MZ ČR 2002  odběrysuché krevní kapky 72-96 hod.p.p.(dříve 5-7d.p.p)  sekundární screening: 10-14 den p.p.  následná péče - screening VVV sluchu co nejdříve p.p. ( metoda. OAE)

Sekundární SKH - rescreening :  velmi nízká phm  1500g nebo závažné onemocnění - JIP)  jodová expozice (jod.antiseptika, Amiodaron atp.)  při léčbě Dopaminem(přírodní katecholamin)- inotrop. účin. hl indik.: hypotenze s ren. selh.Dávka 2-3 µg/kg/min   plasm. hlad. 40-100x oproti sekreci endog. suprimuje T4 a TSH na hypofys. úrovni, ( i výdej PRL, HGH a ost. horm. , působících via D2 rec. v před. l. hypof. a v hypotalam. obl. „eminentia mediana“ Předn. vyuzít alternat. terapii SKH zajistit před výměnnou transfuzí S

Substituce hypotyreozy dle věku - L -T4 Věk L -T4 µg/kg/d ------------------------------------------------------------------------------ novorozenci 10 -15 do 14 dnů p.p. kojenci 8 -10 předškoláci ( 1 -6r.) 5 -8 školáci ( 6-12r.) 3 -4 adolescenti (  12r.) 2 -3

KH Výsledky SKH v ČR (1985-2006) :  1985 - 96 - screening. metoda : RIA T4 1996 - : FIA TSH  Incidence - 1 : 4320 , dívky : chlapcům 2 : 1 Další VVV současně :VCC - 10 x častěji M. Down - 3 x častěji VVV sluchu - 1:25 KH  IQ u 5 let norm(104 - compliance !), norm. somat. vývoj · cave - u těžkých forem v 60% MMD  včas. rehabilit. ( sval. tonus, logopedie atd.)  monitorování neonatální jodové saturace od r. 1996

Tranzientní tyreoid. poruchy u novorozenců ( upravení do několika týdnů až měs. po porodu,ale dlouhodobé sledování)  hypotyroxinemie ( izolovaně  T4 ) nejč. prematurity- cave centr. hypotyr.!!  prim. hypotyreóza - nejčastěji v oblastech s  ID  mateřské ATA -výjimečně  hypertyrotropinemie ( isolovaně  TSH) ( subklin. hypot.-.ID nebo exces ,retard. maturace osy HHT, gen..mutace rTSH, TTF PAX8 s postnat atrofizací ŠZ

 Fetální - neonatální tyreotoxikóza (NTX) Výskyt : 1 - 2 případy NTX/ 1000 těhot. 1 NTX ze 70 TX v těhot.- léčba matky !!! Trvání : permanentní - velmi vzácně ( mutace genu rTSH,  aktiv. mut.  podjed. G proteinu-přenašeč s. rTSH) tranzientní - transplac. rTSH-ab (stimul.,inhib.) 3-12 týdnů- 5 més.p.p. Mortalita až 25%! Následky :plod - BAkraniosynostózamikrocefalMR rústová retard., struma, tachykardie (nad 160/m) novoroz. - metab., neprospív., kard. insf.,mortal. Terapie : jodid (Lugol. rozt.), ATD, digitalizace, kortikoidy

( jen laboratorní odchylka) Vrozené poruchy nosičových bílkovin pro TH ( jen laboratorní odchylka) Vrozený defekt tvorby TBG (  nebo  ) v ČR incidence  TGB- 1 : 2874 novorozenců * přenos X chromos., postizeni zejm. chlapci, popisovaných mutací TBG genú přibývá Vrozený defekt tvorby albuminů (váze 50% T3, jen 10%T4) Familiární dysalbuminemická hypertyroxinemie * přenos dominantné z otce na syna Vrozená porucha tvorby praealbuminu nepopsána s abnorm. hladinami TH

Dif. dg. poruch tyreoid. osy ( in vitro) PORUCHA T4 fT4 T3 TSH TRH test Tg odpověď prim. HO    k nl    nl  resist. TH   k nl     defekt TBG  nl nl nl nl nl deficit TSH   k nl   k nl O. nl deficit TRH   k nl   k nl retard.. nl TSH resist.      nl

III. TYREOPATIE dětí a dorostu ZÍSKANÉ A. STRUMA difuzní a) - ID a záněty ( akutní, subakutní) b) - tyreopatie autoimunitní : • juvenilní lymfocyt. tyreoiditida • juvenilní tyreotoxikoza GB B. Tyreoidální NODOZITY

Palpace štítné žlázy dle WHO stupeň O. - nezvětšena I. - záklon hlavy : A - palpačně, B- vizuálně přítomna II. - norm. pozice hlavy - viditelná III. - vzdálenost 10 m - viditelná a) STRUMA DIFUZNÍ jodopenická Spektrum chorob ID u dětí a adolesc. Hypotyroxinemie Plod : těžký ID - abort, předč. porod, VVV, kretenizmus - neurolog. struma -myxedem.(I,Se) mírnější ID - poruchy sval. tonu, výv. řeči, kognit. f. ( endem. k.p.š.d.) struma Novorozenec : perinat. morbid. a mortal., struma,retard. ment.a somat. vývoje Dítě a adolesc. : struma, hypotyr s retard. somat. a sexuál. vývoje

Indicator Goal monitorování Criteria for Elimination of IDD as a Public Health Problem ( WHO) Indicator Goal monitorování 1. Salt iodine: ine Proportion of food grade salt effectively iodized  90 % 2. Thyroid size: In school children 8-10 years age thyroid volume by ultrasound, proportion  97 th centile  5 % or total goiter rate by palpation  5 % 3. Biochemical: TSH :proportion of newborns with level  5mU/L  3 % or median urinary iodine ( mcg/L)  100.0 Nápravná opatření : osvěta, obohacování potravin jodem, jodové tabl.

Selenoproteiny- různé enzymat. funkce :optim konc. v séru 80-120 g/L  součást dejodazy I. pro tyreoid. hormony  činnost dejodazy II.  immunolog. ochranné pochody  antikancerozní účinky (kůže, střeva, plíce)  poruchy reprodukce ( u žen - Se  AB muzi - glutation peroxydáza -ochrana spermií  CNS -  Se  porucha kognitivních funkcí

b) AUTOIMUNITNÍ TYREOPATIE u DĚTÍ a DOSPÍVAJÍCÍCH Orgánově specifické onemocnění s orgán. specific. protilátkami Imunit. systém reaguje na antig. součást vlastního těla protilátkou a buněč. odpovědí FORMY juvenilních autoim. tyreopatií - JAIT ( Volpé z r. 1985) (pathogen., serolog., histolog. a klin. obraz - rámec pro imunotyreoiditidu Hypertrofické varianty:  Juvenilní lymfocyt. tyreoiditida -Hashimoto (JLT) - struma v 99 %  Juvenilní Graves Basedowova choroba(JGD) - dif. stuma v 75 % Atrofická varianta:  Atrofická tyreoiditida - velmi vzácně u dětí  Poporodní tyreoiditida - dtto ( fokální tyreoiditida nemá spec. klin. korelát )

JAIT E t i o l o g i e Faktory  genetické - odhalující. kandidátské geny z oblasti HLA II.tř - DR3,4 - DQ non HLA - CTLA-4 1. multigener. molekul. genet. rodinné studie ( E, As, Au) (558 rodin s AIT - 871 AIT individuí, identifik. 6 gen.lokusů s vazbou na AIT) Chromos. 6 -vazba : GD, HT/AT 14 GD 20 GD X GD 13 HT/AT 12 HT/AT

JAIT 2. Studie u dvojčat - monozygotních -ident. geny, konkord. jen 50%! zjištěn : individ. vývoj jedné formy v druhou  jedno dvojče GD, druhé HT/AT  Negenetické vlivy Faktory endogenní - pohl. horm.   frekvence u zen - emocionální stres - spoušt. mechan. u GD - nižší phm  vyšší riziko AIT v dospělosti - léky ( př. Amiodaron, alfa-interferon ) - infekce (zejm. virové, Helicobacter pylori z prostředí - jod  dodávky (přímý vliv na vývoj a funkci imunit. buněk- T,B, makrocytů,antig. Tg) kourení cigaret depresiD4-helper b., CD4 Ly, aktivity NK b., redukce cytokin. produkce tox. ozáření radioak.   AM-ab, AIT, ca JAITJAIT

a) Schmidtův sy.- Addison. ch., AIT JAIT Tendence k rozvoji vícečetných AIO u jednoho jedince Genet. vazby - HLA B8, DR 3, DR 5 APS I. od r. 1849 Addison, dědičnost AR, AIRE gen (1997) chr. 21q22.3 a) Blizzardův sy.- candidiasis, ectoderm. dystrof.( vitiligo,alop.), Addison.ch., hypoparatyr.- vzácně, ranné dětství b) s DM I., poruchy gonad. funkcí, AIT - vzácně, s věkem  event. AI hypofysitis, hypotalamitis APS II. dědičnost AD, častější v časném dětství a) Schmidtův sy.- Addison. ch., AIT b) Carpenterův sy.- AIT, DMI..,Addis. ( souč.i.chron. lymfocyt. gastritida,celiakie, myasthenia gr., pernic. anemie

JAIT- získaná hypotyreoza, delší dobu probíhající KLINIKA : facies hypothyreoidea ( odulost) periorbitální edém fysická a mentální letargie nápadné zhoršení školního prospěchu snížení růstové rychlosti snížení /zvýšení těl. hmotnosti porucha lipidového metabolizmu \svalová slabost intolerance chladu bledost kůže i sliznic -makrocyt. anemie suchá kůže pericard. výpotek struma

JUVENIL. LYMFOC. TYREOIDITIDA (JLT), Hashimoto Prevalence 2 - 5 % zejm. peripubert. věk, 9-10 x častěji dívky. Cave i nižší věk., zejm. u Down sy. časně,PMR - u obou pohlaví stejně častá!! Klinické příznaky :  struma dif. R.A.!! (FNKV soubor 60 pacient. 13-16 let)  tyreoid. funkce : eufunkce - 60% hypertyr. - 10%, mírná, trans.(destrukce folik. b. vyplavení hormonů ŠZ) hypotyr. - 30%(včetně subklin. ve 20%)   regrese růstové rychlosti, retardace BA (trvání HO cca 4r.)  zvýšení tělesné hmotnosti (  tuku- nikoliv viscer.) -

JLT Klin. příznaky JLT- ( pokračování)  sy. makrogonadizmu ( předčasná pseudopuberta) dívky: vývoj prsů, event. galaktorr. chlapci: zvětš. testes PH i AH řídké PH i AH řídké. . penis norm. velikosti k věku zvětš. cyst. ovaria seminif. kanálky-hypertrof. ( ne primord. follik.) Leydigovy b. norm. předčasné menses skrotum jen mírné rýhování skrota E   vagin. sliznici TST prepubert. FSH FSH  LH norm. LH norm. PRL norm./  PRL norm./  chybí růst. pubert. výšvih chybí růst. pubert. výšvih.

JLT makrogonadismus (pokračování ) efekt subst. léčby TH : - normalizace TSH, FSH - regresse zvětšených ovarií, ale perman zvětš. testes - norm. puberta s norm. testikul a ovariál. histologií - pubert. růst. výšvih ( dříve normalizován BA oproti výšce)  Ostatní klin, příznaky HO méně vyjádřené ( anemie, obstip., kožní, únava) Laboratorní nálezy • hormon. hladiny TH a TSH • ATA - TPO-ab, hTg-ab. Norm. titry ATA nevylučují AIT !! Lokální nálezy - palpace WHO, UZ ŠŽ ( echogenita, nepravid., nodularita) FNAB u uzlových strum, Echokardiografie - perikard. výpotek

• vždy při hypofunkci ŠŽ i subklin. - L-Thyroxin JLT Jak a kdy léčit ? ( nelze kauzálně) • vždy při hypofunkci ŠŽ i subklin. - L-Thyroxin • pokus o zmenšení strumy - L-Thyroxin (?) • potlačení tvorby ATA - L-Thyroxin (?) • při hyperfunkci ŠŽ , přechodně malé dávky - Carbimazol • potlačení vývoje lymfomu, ca ŠŽ v dospěl.- L-Thyroxin (?) Prognoza JLT většinou  vazivovatění , hypofunkce ŠŽ, častěji karcinom cca 5%  normalizace ( ATA i UZ nálezů), dloudodobě ?

U dětí s Down. sy. tyreopatie častější než v běžné populaci (KH, AIT) příčina - zatím neobjasněna u KH - DS -3 x častěji AIT u DS - prevalence nestanovena, ale častěji - poměr dívky ke chlapcům 1 : 1 - začátek často už v batolecím, i kojen. věku

D. S. (pokračování ) DOPORUČENÍ . subklinická hypotyreoza zhoršuje prognozu mentálního vývoje UZ štítné žlázy typický pro AIT se rozvíjí často až postupně !! ATA titry nemusí být v počáteční fázi onemocnění zvýšeny !! DOPORUČENÍ annuální screening stavu štítné žlázy u DS do 3 let p.p. .

.

.. JHT Juven. Graves .-Basedow. chor.(JGD) = 99 % juven. hypertyreozy ( charakteris. lymfocyt. infitr. ŠŽ s imunit. odpovědí T a B Ly  produkci stimul. ATA.Antigen specif. defekt funkce supres. b.) rTSH-ab  stimulaci folik. receprorů a  sekrece TH hypermetabolismu Střídání období relapsů a remisí onem. Výskyt - ve 2-5 % z celk. počtu ve všech věk. kategorií dívky 8 x častěji (v r. 96-98 multicentr, studie JGD v ČR( 5 center) - 20 nových onemoc. JGD/rok ( 3 chlapci) Klin. příznaky hypermetabolizmus - 100% ( váh. úbytek, pocení, neklid, průjmy atd.) tachykardie - 100%, souč syst. hypertenze struma - cca 75 % ( velikost -marker predikce úspěšné konserv.th.) endokrinní orbitopatie - cca cca 60 % - jen lehčí formy,maligní výjim. ..

JGD Laboratorní vyšetření (jednotné postupy dosud nejsou) První evropský dotazník z r. 1991, Multicentrická studie z ČR 1996-98, 17d.+3chl. Hormon. hladiny : ss TSH, fT4, T3, Tg, SHBG, TRH-TSH t ATA : r TSH-ab -  u 90 % TPO-ab -  u 80 % hTg-ab -  u 75 % UZ ŠZ - velikost objemu má prognostický význam LÉČBA konservativ ní - Carbimazol 0,5 mg/kg/den ( 3 denní dávky) inhibice syntézy TH - Tyrozol 0,3-0,5 mg/kg/den ( 1-2x/den) i perif. dejodace  Propycil 5 mg/kg/den chirurgická - totální tyreoidektomie s následnou substit. horm. radiojodem - tyreodestrukce, u nás není zatím indikována

Uzlová struma u dětí a mladistvých Příčiny BENIGNÍch nodozit (cca70%)  multinodul. struma ( JLT)  solitární uzel - v 70% cysty, benig. adenom MALIGNÍ uzle ( cca 30% )!!! chl.: dív. = 1:2, eutyr.( výjimečně hypertyr. s mikro Ca)  histolog. nejč. folikul. Ca,papil.difer. s meta uzlin, plic, kostí léčba : tot. TE, radioabl. zbytků š.ž., subst. a suprese TSH dispensar. celoživ., sled. Tg a kontroly v centr. pracov. NM prognóza dlouhodobě dobrá  nefolikul. Ca - z parafolik.C b.- medulární Ca -- - metastázy z jiné těl obl., teratom, lymfom

MTC ( Ca parafolikul.C buněk odvozených od neuroektodermu) forma sporadická (75%) a familiární (25%) - dědičn. AD specif. Tu marker : Thyreocalcitonin ( senzit. Ca a pentagastrinem) MEN 2A  MTC adenom paratyreiod. metast.  reg.lymf. uzlin, plíc, kostí feochromocytom MEN 2B  MTC  mukokut. neurofibrom. metast. plic (hrbolatý jazyk a rty, marfan. hab.) PREVENCE !!! - vyšet. mutace genu RET proto- onkogenu na chrm. 10 Q13 v ranném věku u dětí s postizených rodin  profylak. tot tyreoidektomie zabrání rozvoji onem.(než dojde k výskytu malig. bb.) Péče následńá : substit. L-T4, sledování hladin thyreokalcitoninu -centralně NM v Motole