Inovativní postupy v léčbě střevních zánětů

Obsah přednášky Nové strategie léčby Nová léčiva - Biosimilární infliximab - Vedolizumab - Ustekinumab - Golimumab

DŮVODY PRO HLEDÁNÍ NOVÝCH LÉČEBNÝCH MOŽNOSTÍ U IBD Efektivita BL: NNT 3-5 odpověď; 7-9 remise Imunosupresiva ani biologická léčba neovlivnila frekvenci chirurgických výkonů u CN (40-50% pacientů má 2 a více operací) BL má především efekt krátkodobý do 1-2 roků, později efektivita klesá a zvyšuje se riziko potenciálních závažných nežádoucích účinků

PROGRESE ZÁNĚTLIVÝCH ZMĚN VEDE KE STRUKTURÁLNÍMU POŠKOZENÍ STŘEVA Stricture Surgery Fistula/abscess Digestive damage Inflammatory activity (CDAI, CDEIS, CRP) Stricture Disease onset Diagnosis Early disease Pre-clinical Clinical Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print) 4 4 4 4

Inflammatory activity (CDAI, CDEIS, CRP) potenciál pro včasnou Bl – zabránění Progrese zánětu a strukturálního poškození střeva Stricture Surgery Fistula/abscess Digestive damage Inflammatory activity (CDAI, CDEIS, CRP) Stricture Disease onset Diagnosis Early disease Pre-clinical Clinical Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print) 5 5 5 5

Změna léčebné strategie Časná terapie Monitorování aktivity nemoci Chirurgická léčba

Časná biologická léčba

Týden 12 slizniční hojení a trvání CNa Patients With Mucosal Healing (%) 0/8 4/9 1/14 4/10 7/39 9/43 1/22 8/19 b aNRI. N=123 patients with ulceration at baseline screening. bp=0.029 (Breslow-Day test) for the differential effect in patients with CD duration <5 years vs. ≥5 years. 8

Týden 52 slizniční zhojení a trvání CNa Patients With Mucosal Healing (%) 0/8 3/9 0/14 2/10 0/39 10/43 0/22 5/19 aNRI. N=123 patients with ulceration at baseline screening. 9

Účinnost IFX na transmurální léze Ilea hodnocené podle MRI (ACTIF) Primary endpoint: Significant improvement in inflammatory MICD components Secondary endpoints: 78 Percent of Patients 42 39 17 Significant improvement: decrease with ≥ 2 points and with at least 50% Changes in MRI based MICD score correlated with clinical activity Transmural ileal CD improved in a minority of pts at wk 2 but ameliorated significantly at 26 wks Van Assche et al. DDW 2011

Časná forma CN 50% dětských pacientů má strukturální změny v době diagnózy 30% dospělých pacientů má strukturální změny v době diagnózy

Jaký pacient by měl dostat anti TNF léčbu krátce po stanovení diagnózy CN ? Peyrin-Biroulet et al. NRGH 2013

Jaký pacient by měl dostat anti TNF léčbu krátce po stanovení diagnózy UC ? 5-ASA failure despite an optimal treatment Steroid-dependent UC Steroid-refractory UC Persistent signs of objective inflammation at 2-3 months (calprotectin and/or endoscopy) Steroids + azathioprine Azathioprine if inactive-mildly active disease OR anti-TNF if moderately to severely active disease Anti-TNF initiation (or optimization if already on anti-TNF) + azathioprine Persistent signs of objective inflammation at 2-3 months (calprotectin) and/or endoscopy) Danese, Colombel, Peyrin-Biroulet et al. APT 2013

Monitorování aktivity nemoci

Inovativní přístup k chirurgické léčbě

DOSUD PLATNÝ AXIOM U IBD (CN) Chirurgická léčba je indikována až po selhání veškeré konzervativní terapie nebo pro řešení komplikací

NOVÝ ALGORITMUS LÉČBY CN V DOBĚ STANOVENÍ DG Limitovaná CN na terminální ileum bez strukturálních změn mírná až střední aktivita vysoká aktivita ↓ ↓ konvenční terapie IMS / BL Limitovaná CN na terminální ileum se strukturálními změnami ↓ laparoskopická ileo-cékální resekce a profylaktická biologická terapie poté STUDIE PREVENT/POCER

Chirurgická léčba v době stanovení dg může být velmi výhodná. Měli bychom se vyhnout opakovaným a nekompetentně provedeným chirurgickým výkonům. Chirurgická léčba v době stanovení dg může být velmi výhodná.

Nová léčiva

Biosimilars # Generika Syntetizovány živými systémy (buněčné linie) Variabilita struktury Vlastní výrobní proces původního produktu není zveřejněn ani po ukončení ochranné doby patentu Rozdíly ve výrobní procesu mohou indikovat významné rozdíly (účinnost/bezpečnost) mezi „biosimilars“ a referenčním produktem

Chemická struktura STRUKTURA BIOLOGICKÝCH LÉKŮ 3D struktura senzitivní na zevní podmínky – manipulace s léky Relativně slabé vazby Posttranslační změny Řetězec aminokyselin kodovaných sekvencí DNA

GENERIKA – BIOLOGICKÉ LÉKY MALÁ ZMĚNA - VELKÝ DŮSLEDEK GENERIKA Jsou zaměnitelná – mají přesně chemicky definovanou strukturu účinné látky BIOLOGICKÉ LÉKY Nemohou být z principu stejné, ale pouze podobné – mají příliš složitou strukturu a navíc dochází k variabilitám vlivem použitých živých organismů při jejich výrobě ZAMĚNITELNÉ ? ? ? ? ? ? ?

Stanovisko ECCO 1/je nutno potvrdit efektivitu a bezpečnost účinku u pacientů s IBD srovnávacími studiemi s originálním produktem. 2/toto testování je nutné pro dodržení standardů efektivity a bezpečnosti produktu. 3/závěrečná klinická rozhodnutí by měla být učiněna vždy individuálně, s přihlédnutím k okolnostem, které k tomuto kroku vedly, a to jak na straně daného pacienta, tak i na straně předepisujícího lékaře. JCC 2013

Stanovisko České pracovní skupiny IBD ČGS V současné době neexistují žádná kontrolovaná klinická data o účinnosti a bezpečnosti tzv. „biosimilars“ u IBD. Členové Pracovní skupiny pro IBD považují dostupnost těchto informací za podmínku pro využití biosimilárních přípravků v klinické praxi. Gastroent Hepatol 2013; 67(4):303-305

Nové molekuly

HLAVNÍ VÝHODY ANTI-TNF a TERAPIE Silný a rychle nastupující protizánětlivý efekt Relativně vysoká účinnost u luminální/ fistulující formy CN a také u nemocných s UC Snižuje počet chirurgických výkonů a počet hospitalizací Je spojena se zvýšením kvality života Včasně zahájená terapie u CN má příznivý „chorobu modifikující vliv“

Blokáda migrace lymfocytů

MLN-02 antegren Van Assche et al. Science and Medicine 2006 with permission

EFEKT VEDOLIZUMABU U NEMOCNÝCH S CN  . EFEKT VEDOLIZUMABU U NEMOCNÝCH S CN Table  2. Clinical Remission and Enhanced Clinical Response at 52 Wks in Patients With Prior Anti-TNF Failure or Without Anti-TNF Exposure, ITT Population* Patients With Prior Anti-TNF Failure Endpoint Placebo N=78 VDZ Q8wks N=82 VDZ Q4wks N=77 Difference Q8wks vs Placebo Q4wks vs Placebo 95% CI* Clinical remission (%) 12.8 28.0 27.3 15.2 14.5 3.0, 27.5 2.0, 26.9 Enhanced clinical response (%) 20.5 29.3 37.7 8.8 17.1 -4.6, 22.1 3.1, 31.2 Patients Without Anti-TNF Exposure N=71 N=66 26.8 51.5 46.5 24.8 19.7 8.9, 40.6 4.2, 35.2 38.0 60.6 53.5 22.6 15.5 6.3, 38.9 -0.7, 31.7 A small number of patients (4 placebo, 6 VDZ Q8wks, 6 VDZ Q4wks) had prior anti-TNF exposure without documented evidence of anti-TNF failure; these patients are not included in this table. *CI = confidence interval for difference from placebo. Although these endpoints were prespecified, P values are not provided because multiple testing adjustments were not made.

Účinnost Vedolizumabu UC CN Parikh A: Inflamm Bowel Dis: DOI 10.1097/MIB.0b013e318281f538

USTEKINUMAB Ig-G1 kappa Anti-IL12/23 protilátka Specifický inhibitor p40 subjednotky IL12/23. Inhibuje účinek IL-12 → diferenciaci naivních CD4+ T lymfocytů na Th1 lymfocyty Inhibuje účinek IL-23 → diferenciaci naivních CD4+ 7 lymfocytů na Th17 lymfocyty

Week 22 results: Maintenance phase 526 pts who previously failed one or more TNF antagonists Responders at w6 40% vs 23.5%; p=0.005 *p<0.001 * p=0.03 patients(%) Sandborn W: NEJM 2012 Oct 18;367(16):1519-1526

NOVÉ PERSPEKTIVY LÉČBY CN BY MOHLY BÝT POSTAVENY NA: Lepším a výhodnějším využití chirurgické terapie v kombinaci s agresivní konzervativní léčbou Zavedením nových postupů ovlivňujících imunitní systém nositele CN Využitím nových léčiv (vedolizumab, ustekinumab a kinoidy), které jsou zatím velkým příslibem do budoucnosti

Děkuji za pozornost !