Centrální databáze českých pacientů s Duchenneovou/Beckerovou svalovou dystrofií, obsahující jejich fenotypový a genotypový profil pro účely budoucích mezinárodních intervenčních studií a vývoje moderních terapeutických strategií.

 historický přelom v možnosti léčby DMD/BMD ?  Jsme na to připraveni ??

Prevalence DMD/BMD  v USA (300 milionů)  v ČR (10 milionů) 500 chlapců + minimálně stejný počet asymptomatických přenašeček

Světová centra výzkumu  CepTor Corporation, Hunt Valley, MD, USA  Santhera Pharmaceuticals AG, Liestal, Švýcarsko  PTC Therapeutics, South Plainfield, NJ, USA  Evropské neuromuskulární konsorcium (ENMC)  Center for Human and Clinical Genetics, Leiden University Medical Center, Nizozemí  Dubowitz Neuromuscular Centre, Londýn,UK

Centrální databáze  Fenotypový profil – věk manifestace prvních klinických příznaků, klinický neurologický nález, svalový test, stupeň soběstačnosti, možnost samostatného stoje, chůze, deformity skeletu, skolióza, respirační problémy

 EMG nález  laboratorní hodnoty – CK,LD,ALT,AST a jejich dynamika v čase  Histologický nález ze svalové biopsie – úplná nebo částečná absence dystrofinu

Centrální databáze  Genotypový profil – delece jednotlivých exonů (celkem 79, hot spots v 19 z nich) dystrofinového genu nebo bodové mutace.

Význam centrální databáze  Kompletní zmapování českých pacientů jako reprezentativního vzorku evropské populace  Stanovení prevalence jednotlivých typů mutací v dystrofinovém genu  Sledování přenosu mutace v rodinách – asymptomatické přenašečky + bratři pacientů (dosud asymptomatičtí)

Význam centrální databáze  Účast v mezinárodních klinických studiích – soubor pacientů s určitým typem mutace nebo specifickými klinickými rysy.  V případě nalezení účinné terapie – jasná a rychlá indikace – kdo je vhodný kandidát pro konkrétní lék nebo léčebou metodu

Pilotní verze databáze  MS Access  Podepsaný informovaný souhlas zákonných zástupců  Základní sklad informací  Jádro definitivní on-line databáze

 Dear Dr. Vondracek,  Thank you for your interest in working with CepTor for clinical trials in Duchenne Muscular Dystrophy. It sounds like you have a significant population of DMD patients who could qualify for clinical trials.  As you know, we are working on a calpain inhibitor to attempt to decrease muscle degeneration in these patients. Calpain activation has been shown to have a causal link to muscle degeneration in the mdx mouse model of DMD (Spencer, 2002—see attached). Our product, C101 (Myodur), is designed for specific muscle targeting via the carnitine receptor (OCTN2--organic cation transporter). We are currently in preclinical trials, with plans to start a Phase 1 trial in Although Phase 1 will be conducted in the US, we anticipate that Phase 2/3 will also include sites in Europe. I am also attaching a recent company write up from Bioworld Today which details our development program.  I would very much enjoy having further discussion with you as we draw nearer to a Phase 2 trial. If you happen to come to the US, please let me know--it is always nice to meet face to face! We will stay in touch as the program progresses. Best regards,  Terri  Theresa M. Michele, MD  Vice President, Clinical Research, CepTor Corporation  200 International Circle, Suite 5100  Hunt Valley, MD21030  Phone: , ext. 29  Fax:  

 Dear Dr. Vondracek  please accept this mail as my reply to your letter dated February 17. With great interest I realize that the University Hospital in Brno is specialized in the treatment of neuromuscular disorders and that you intend to create a central database of Czech DMD/BMD patients.  I would be interested to learn more about the DMD patient population you have access to. Could you provide us the number and age-distribution of the DMD patients ? – this might be useful for the design of future trials.  At this point I can inform you that our in-house program is still in preclinical stage, but I am delighted to stay in contact to inform you on any new developments.  Looking forward to staying in contact  Sincerely,  Thomas Meier, Ph.D. (CSO)  Santhera Pharmaceuticals AG  Hammerstrasse 25  CH-4410 Liestal, Switzerland

Definitivní verze databáze  Grant IGA MZ ČR  FN Brno + Masarykova univerzita  Datum podání na MZ  Datum vyhodnocení  Datum realizace (3 roky)

Rozpočet  Kč  Kč  Kč  Celkem Kč

Řešitelský tým  MUDr. Petr Vondráček, Ph.D. Klinika dětské neurologie FN Brno – řešitel a koordinátor projektu, neurolog, klinická a elektrofyziologická diagnostika, zajištění mezinárodní spolupráce

Odborní spolupracovníci  Prim. MUDr. Hana Ošlejšková - dětský neurolog  MUDr. Markéta Hermanová, Ph.D. - patologický anatom  Prim. MUDr. Renata Gaillyová - klinický genetik  RNDr. Lenka Fajkusová, CSc. - molekulární biolog  lékař absolvent – postgraduální student na Klinice dětské neurologie

Spoluřešitel  Doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Centrum biostatistiky a analýz lékařské a přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity. Zajištění veškerých informačních technologií, datových a statistických výstupů  Ing. Petr Brabec  Datový manager

Časový harmonogram  rok 2006  - Převedení pilotní verze databáze do on-line zabezpečeného systému  - Shromažďování dat o pacientech a přenašečkách  - Pacienti s verifikovanou DMD/BMD, u kterých zatím nebyla prokázána kauzální mutace v dystrofinovém genu budou došetřeni pomocí moderních metod (RT-PCR, DHPLC)  - Rozvíjení spolupráce se zahraničními výzkumnými centry  rok 2007  - Průběžná digitalizace dat, analýza dat, průběžné datové a statistické výstupy projektu  - Rozšiřování databáze aktivním vyhledáváním pacientů s DMD/BMD v celé ČR  - Došetřování pacientů s nejasnou diagnózou nebo nejasným statutem přenašečství na našem pracovišti  - Pokračování zahraniční spolupráce

 rok 2008  - Průběžná modifikace databáze na základě zpětné vazby od zahraničních partnerů  - Pokračování softwarových prací na optimalizaci databáze  - Další rozšiřování databáze  - Tvorba výsledných datových a statistických výstupů  - Praktické využití databáze při mezinárodních intervenčních studiích

 Centrální datový sklad bude vytvořen v databázovém systému Oracle  Přístup do databáze pro zadávání dat bude řešen prostřednictvím webového rozhraní  Veškerá komunikace mezi klientem a serverem bude probíhat přes zabezpečený protokol https s použitím 128-bitového šifrování  Přístup do databáze bude dále chráněn hierarchickým systémem přístupových práv (tzv. účty) chráněných uživatelským jménem a heslem  Nastavení účtů pak umožní jednotlivým centrům správu dat vlastních pacientů bez možnosti prohlížet nebo upravovat data jiná

 Kontrolu nad plněním a stavem celé databáze bude provádět centrální pracoviště  Toto řešení umožní velmi flexibilní a efektivní správu celého systému a okamžité vyhodnocování stavu databáze  Současně bude možné využívat pro hodnocení dat lokální software, který komunikuje s centrální databází pomocí šifrovaného přenosu https s použitím 128 bit certifikátu  Lokální software je vytvořen v prostředí jazyka Visual C++ a je schopen tvorby zásadních analýz a přehledných reportů sloužících k základnímu vyhodnocování dat pomocí rozsáhlých statistických knihoven.

Dosažení cíle  Zařazení našich pacientů do mezinárodních klinických studií a garance, že budou mezi prvními na světě, kterým bude aplikována účinná terapie.