Alzheimerova nemoc = diabetes mellitus 3. typu ? L. Stárka Endokrinologický ústav, Praha

Alzheimerova nemoc neurodegenerativní onemocnění, které je charakterizováno ukládáním beta-amyloidních peptidů s neurofibrilárními uzlíky (tangles) v postiženém mozku spojena se zánětlivými složkami zprostředkovanými mikroglií, s poruchou lipidové homeostázy a regionálními deficity glukózového metabolismu v mozku

Alzheimerova nemoc Amyloid vzniká z amyloidového prekurzorového proteinu, jehož jedna frakce je za normálních okolností štěpena na krátké solubilní fragmenty, které mají v CNS svou vlastní, především neuroprotektivní roli U Alzheimerovy nemoci se prekurzorový protein štěpí na delší fragmenty, které koagulují a polymerují za tvorby b-amyloidu V okolí amyloidu pak dochází k neuronální smrti a projevům sterilního zánětu.

Alzheimerova nemoc Vedle těchto extracelulárních změn dochází u Alzheimerovy nemoci také ke změnám intracelulárním, zejména na úrovni tau-proteinu Tau-protein je v tomto stavu abnormálně fosforylován a je základem neurofibrilárních uzlíků (tangles) Neurony obsahující tangles zanikají apoptózou.

Patogeneze změn při AD

Alzheimerova nemoc Další mechanismy Estrogeny Angiotensin Hliník ROS - reaktivní kyslíkové substance Hypoglykémie Inzulín Mitochondriální dysfunkce Sfingolipidy Omega-3-mastné kyseliny D-vitamin

Další typické biochemické změny v mozku u AD Porucha cholinergního systému nezbytného pro fungování paměti s následným nedostatkem neurotransmiterů (acetylcholinu) Poruchy imunity a rozvoj degenerativních změn typických pro stárnutí imunitního systému (imunosenescence) Nepříznivé změny ve skladbě cytokinů a dalších mediátorů imunitní odpovědi Poruchy glykoregulace (porucha citlivosti na insulin, zvýšená tvorba glukokortikoidů, zvýšená glykosylace koncových proteinů) Snížení tvorby růstových faktorů Nadměrná tvorba ROS Nadměrný vstup Ca2+ do buněk vedoucí až k intoxikaci

Alzheimerova nemoc a diabetes mellitus Diabetici mají 1.5 až 4 násobné riziko Alzheimerovy choroby nebo vaskulární demence

Inzulín v mozku inzulín přestupuje hematoencefalickou bariéru do cerebrospinální tekutiny v centrální nervové soustavě jsou bohatě zastoupeny receptory pro inzulín

Inzulín v mozku Inzulín a inzulínu podobný růstový faktor I (IGF-I) jsou důležitými neurotropními působky podporují růst, přežívání a diferenciaci neuronů i za nepřítomnosti jiných růstových faktorů vyvolávají růst a migraci neuritů stimulují proteosyntézu a expresi cytoskeletálních proteinů v neuritech vyvolávají formaci nově vznikajících synapsí IGF-I také řídí přežívání oligodendrocytů, jejich vývoj a myelinizaci

Glukózový metabolismus a AD souvislost glukózového metabolismu a Alzheimerovy nemoci se předpokládala již dříve, ale mechanismus dlouho neznám Práce de la Monteové a spol.

De la Monteová se spolupracovníky v mozku pacientů zemřelých na Alzheimerovu nemoc našla snížený obsah inzulínu, IGF-I a dalších součástí tohoto systému jako je tau-mRNA, mRNA substrátu inzulínového receptoru a fosfatidyliniositol-3 kinázy, zatímco aktivita glykogen kinázy-3b a mRNA prekurzorového proteinu pro amyloid byly zvýšené v mozku výrazně byla snížena exprese genů kódujících inzulín, IGF-I a IGF-II a také receptory pro inzulín a IGF-I a zhoršení přenosu signálů těchto působků v mozku (Steen et al. 2005) tyto odchylky jsou spojeny s poruchou energetického metabolismu a acetylcholinové homeostázy a jsou tím větší, čím závažnější je demence

Pokusy na zvířatech jimž byl intracerebrálně podán streptozocin vedly k specifické depleci mozkového, ale nikoli pankreatického inzulínu ke vniku inzulínové rezistence za současného vzniku neurodegenerativních změn s mnoha společnými znaky s Alzheimerovou chorobou neurodegeneraci a poruchám učení a paměti vyvolanými intracelebrálním streptozocinem bylo možno zabránit včasným podáním agonistů PPAR agonisté PPAR zvýší vazbu inzulínu na receptor, sníží oxidativní stres a fosforylaci tau-proteinu a zvýší expresi cholinacetyltransferázy

DM 3 podobnost, ale nikoli totožnost sledovaných dějů v průběhu Alzheimerovy nemoci s diabetes mellitus 1 i 2 typu navrhli autoři používat pro Alzheimerovu neurodegeneraci s inzulínovou rezistencí termín diabetes 3. typu Alzheimerova nemoc = forma diabetu specifická pro mozek

DM 3 ??? Označení diabetes 3. typu pro Alzheimerovu nemoc není sice přijímáno obecně (Cole , Grens 2007), o změnách inzulínového signálu při tomto onemocnění není však pochyb Otázkou je však, zda inzulínový deficit je skutečně oním patogentickým faktorem pro zvýšenou tvorbu a snížené odbourávání amyloidních plaků

Účinky hyperinzulinémie v mozku o nadbytečném inzulínu v mozku se soudí, že kompetuje v degradaci amyloidních plaků a tím zvyšuje jejich hromadění při Alzheimerově nemoci u lidí nadbytečný inzulín synchronně zvyšuje amyloid b a parametry zánětu a tento efekt je ještě zhoršován věkem a obezitou

Podobnost s DM příspěvek nedostatečného inzulínového signálu a současně vyšší koncentrace inzulínu k rozvoji neurodegenerativních pochodů se však vlastně doplňují podobně jako u diabetu 2. typu lokální rezistence na inzulínový signál by se mohla i v mozku spojovat s vyšší koncentrací inzulínu

Inzulín a acetylcholinesteráza Inzulínová signalizace je také úzce spřažena s expresí cholinacetyltransferázy (ChAT) důležité pro kognitivní funkce exprese ChAT se zvyšuje stimulací inzulínem nebo IGF-I ChAT je exprimována v kortikálních neuronech bohatých na inzulínové a IGF-I receptory a tato společná lokalizace je snížena u Alzheimerovy degenerace proto oslabení inzulínové signalizace vede i k snížení exprese cholinacetyltransferázy

Inzulínová rezistence a AN Dosud dostupné epidemiologické údaje neumožňují rozhodnout, zda diabetes mellitus 2. typu predisponuje vznikem neurodegenerací Alzheimerova typu podle epidemiologických studií diabetes je risikovým faktorem pro všechny typy demence, včetně vaskulární demence, ale role metabolického syndromu pro riziko Alzheimerovy choroby je dosud předmětem diskuze Pro další strategii výzkumu vztahu neurodegenerace a inzulínového signálu bude důležité rozhodnout, zda zde hraje roli periferní inzulínová rezistence nebo zda se jedná o lokalizovanou mozkovou rezistenci nebo o oba pochody současně

Léčba Alzheimerovy nemoci Pro léčbu Alzheimerovy nemoci vedle již 20 let užívané terapie inhibitory cholinesterázy se objevuje řada postupů dovedených již do fáze klinického zkoušení pasivní i aktivní vakcíny humanizované protilátky látky omezující fosforylaci tau-proteinu (inhibitory GSK3) látky omezující agregaci amyloidu a pod. Po poznání úlohy inzulínové rezistence mozkových tkání při rozvoji některých typů neurodegenerace přichází tedy v úvahu i řada postupů osvědčených pro zvýšení inzulínové senzitivity známých z léčby diabetu 2. typu

Léčebné možnosti IR léčebný účinek u Alzheimerovy nemoci v časném stadiu mohou mít inzulín senzitizující přípravky Ve studiích na zvířecích modelech Alzheimerovy neurodegenerace vedlo podávání PPARg agonistů ke zmenšení amyloidních plaků, snížení známek zánětu a zlepšení poruch chování V klinické studii PPARg agonista rosiglitazon zlepšil kognitivní schopnosti a paměť u pacientů s mírným stupněm Alzheimerovy nemoci Dokonce i intranazální inzulín zlepšuje kognitivní funkce a upravuje ukládání beta-amyloidu v časných fázích Alzheimerovy nemoci

Souhrn objevy o úloze jednak oslabené inzulínové a IGF-I signalizace, jednak o nepříznivém vlivu nadbytku inzulínu v mozku na neurodegenerativní pochody zdůraznily úlohu inzulínu pro rozvoj Alzheimerovy nemoci protože tato situace připomíná diabetes 2. typu, ale není s ním totožná, doporučuje de la Monteová a její spolupracovníci pojem diabetes 3. typu pro toto onemocnění tyto objevy otvírají naději na nové léčebné postupy na bazi inzulínových sensitizerů pro léčbu časných stadií Alzheimerovy nemoci

děkuji Vám za pozornost

Otázky ? ~ Odpovědi !