Denní užívání Cialis 5mg Nová možnost léčby ED. Ondřej Trojan

Problémy v terapii Podle studií provedených v posledních 10 letech se s problémem ED svěří lékaři mezi 10-20% mužů, kterých se to týká, ale 80% by zájem od lékaře uvítalo…

Komunikace Hlavní překážkou pro terapii sexuálních problémů je chybějící komunikace. Přitom je spousta důvodů, proč by tuto oblast zdravotníci neměli zanedbávat. Tím nejdůležitějším je, že od svého narození do smrti je člověk tvorem sexuálním. Sexualita je citlivým barometrem celkového stavu a může signalizovat progresi choroby či její remisi.

Dosavadní situace V současnosti dostupné PDE5 inhibitory pro léčbu ED: sildenafil citrát, tadalafil, vardenafil hydrochlorid.1-3 Muži musí užívat tyto léky podle potřeby před sexuální aktivitou a sexuální aktivita je tedy časově vázána k užití léčby. Průměrný poločas sildenafilu a vardenafilu je kolem 4 hodin.4,5 Průměrný poločas tadalafilu je 17,5 hodiny.6 PDE5 inhibitory se staly léky 1. volby, po nich intrakavernosní injekce vasoaktivních látek Key Messages: Although PDE5 inhibitors made treatment for ED easier, the temporal relationship between taking medication and having sex was not altered – men must still time their sex life with their medication Studies have shown that this is not a desirable state for some men with ED. 1 Goldstein I, et al. N Engl J Med 1998;338:1397-1404. 2 Padma-Nathan H, et al. Int J Impot Res 2001;13:2-9. 3 Porst H, et al. Eur Urol 2001;39:17. 4 Sildenafil citrate label. 5 Vardenafil HCl label. 6 Tadalafil label.

Užívání léků jednou denně může odstránit asociaci mezi léčbou a pohlavním stykem pacienti definují úspěšnou léčbu ED jako: vyléčení, potěšení, uspokojení partnerky a přirozenost plánovat pohlavní styk podle užití tablety je pro některé pacienty a jejich partnerky velice těžké a stresující užívání léků na ED jednou denně umožňuje pacientovi být připraven na pohlavní styk vždy, když se pro něj rozhodne Key point: Once daily tadalafil allows patients to disconnect the pill from the sexual activity, increasing their ability to be spontaneous with their partner. Hanson-Divers C et al. J Urol. 1998;159:1541-1547. Hanson-Divers C. et al. J Urol. 1998;159:1541-1547.

Proč užívat léčbu ED každý den? Při všech třech PDE5 inhibitorech – sildenafil, tadalafil, vardenafil – musí muži užívat lék podle potřeby asi 1 hodinu před pohlavním stykem, resp. V případě tadalafilu je lépe 2-4 hodiny Při užívání léku dle potřeby se pohlavní styk spojuje s nutností užití léku Key point: Although PDE5 inhibitors made treatment for ED easier, the temporal relationship between taking medication and having sex was not altered – men must still time their sex life with their medication. Studies have shown that this is not a desirable state for some men with ED. Goldstein I, et al. N Engl J Med. 1998;338:1397-1404. Padma-Nathan H, et al. Int J Impot Res. 2001;13:2-9. Porst H, et al. Int J Impot Res. 2001;13:192-199.

Pravdivé pro NĚKTERÉ muže, ale…. Tvrzení: Muž nepotřebuje denní léčbu, protože již teď má 36 hodinovou možnost Pravdivé pro NĚKTERÉ muže, ale…. pro některé muže rovnice „užít lék = mít pohlavní styk“ způsobuje těžkosti a zvýrazňuje pocit hanby ze svého problému některým mužům 36 hodin neumožňuje mít pohlavní styk hned, jak se pro něj rozhodnou i navzdory 36 hodinové účinnosti potřebují někteří muži užívat lék 3-4x týdně

Sexuální dysfunkce

Účinnost Cialis 5mg 1xd a v režimu podle potřeby

Farmakokinetika Cialisu: příležitost pro každodenní užívání? Poločas 17,5 hodin činí z tadalafilu dobrého kandidáta na každodenní užívání 1xd. Při užívání 1xd je ustálené hladiny v plazmě dosaženo během 5 dnů od zahájení léčby. Expozice léku v ustáleném stavu je cca 1,6-násobkem expozice po jednorázové dávce, tedy: tadalafil 10 mg 1xd v ustáleném stavu  tadalafil 16 mg po jednorázové dávce tadalafil 5 mg 1xd v ustáleném stavu  tadalafil 8 mg po jednorázové dávce Key message: Daily dosing will lead to a steady state plasma concentration that will not exceed 1.6-fold a single does Forgue ST, et al. Br J Clin Pharmacol 2006;61(3):280-288

Farmakokinetické modelování: 5mg 1xd vs Farmakokinetické modelování: 5mg 1xd vs. časté dávkování 20mg podle potřeby The average tadalafil dosing in the on‑demand registrational trials was 2.65 tablets per week. Pharmacokinetic modeling of plasma tadalafil concentrations associated with 5‑mg once‑a‑day dosing demonstrate reduced maximal concentrations (Cmax) and weekly systemic exposure (AUC) than those associated with the average use of 20 mg. Plasma concentrations following 5 mg once-a-day are less or equivalent to those after intermittent, but representative use of on-demand 20-mg twice- and thrice-weekly dosing for approximately 57% and 86%, respectively, of a weekly interval. For these men, a clear PK benefit can be expected. In this regard, both Cmax and weekly AUC are reduced, thereby reducing overall drug exposure and providing a favourable risk/benefit assessment. Předpokládané týdenní profily plazmatické koncentrace tadalafilu v průběhu každodenního užívání 5mg 1xd v ustáleném stavu nebo při užívání 20 mg podle potřeby 2x nebo 3x týdně1 Data on file; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN.

Přehled studií s podáváním 1xd Studie Charakteristika Země 1 [LVCV]1 Široká populace mužů s ED 5 & 10 mg vs. placebo po 12 týdnů 1-leté prodloužení s 5 mg Argentina, Brazílie, Francie, Německo, UK 2 [LVFP]2 Široká populace mužů s ED 2,5 & 5 mg vs. placebo po 24 týdnů 2-leté prodloužení s 5 mg USA 3 [LVFZ]3 Muži s ED & diabetes mellitus 2,5 & 5 mg vs. placebo po 12 týdnů Bez prodloužené fáze Austrálie, Kanada, Francie, Německo, Řecko, Itálie, Mexiko, USA 1 Porst et al. Eur Urol 2006;50:351-359 2 Rajfer et al. IJIR 2007;9(1):95-103 3 Hatzichristou et al. Diabetic Med. 2007;25:138-146

Základní uspořádání studií s podáváním tadalafilu 1xd Randomizace Vstupní IIEF Vstupní SEP každé 4 t. IIEF SEP PAIRS (Studie 2) Placebo denně Studie 1,3: 12 t.s Studie 2: 24 t. Léčebná fáze Tadalafil denně Studie 1: 5 mg Studie 2,3: 2.5 mg Studie 1: 10 mg Studie 2,3: 5 mg - -4 t. Inform. souhlas IIEF, SEP GAQ, Labs, EKG vstupní fáze Tadalafil 5 mg denně Studie 1: 1 rok Studie 2: 2 roky IIEF GAQ (Studie 2) Studie 1: bez léčby sledování otevřená prodloužená fáze Každé 3-4 m. Studie 1: 1 r. Studie 2: 2 r. 4 t. Key point: Study 1: The first 12 weeks : Randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study (Argentina, Brazil, France, Germany, and the United Kingdom.) Extension: 1 year, open-label, 5 mg only, multinational study (same countries except France) 1:2:2 randomization to placebo: tadalafil 5 mg: tadalafil 10 mg Study 2: 24 weeks of randomized, double-blind, placebo-controlled dosing (US only). Extension: 2 years, open-label, 5 mg only Inclusion Criteria: Patients 18 years of age, in a monogamous relationship with a female partner, who reported three-month history of ED Exclusion Criteria: ED caused by other sexual or endocrine disorders such as premature ejaculation or hypogonadism, history of radical prostatectomy (except bilateral nerve-sparing prostatectomy) or other pelvic surgery with subsequent ED, clinically significant hepatobiliary or renal disease, hemoglobin A1c >13%, unstable cardiovascular disease, current nitrate use, congestive heart failure, recent significant central nervous system injuries Patients who had previously enrolled in any tadalafil study, and those with prior ineffective treatment with sildenafil Pacienti byli žádáni o užívání dávky vždy přibližně ve stejnou dobu. Porst H, et al. Eur Urol. 2006;50:351-359. Rajfer J, et al. Int. J. Impot. Res. 2007;19:95-103

Nepřímé srovnání účinnosti Doména EF dotazníku IIEF souhrn ze studií 1xd vs. Integrovaná databáze studií s užíváním dle potřeby * p<0,001 versus placebo * * * Průměrné skóre domény IIEF EF po 12 týdnech Baseline 147 203 638 321 1143 1xd1 podle potřeby2 1 Data on file (pooled data from LVCV and LVFP after 12 weeks of treatment); Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. Includes data from Porst et al. Eur Urol 2006;50:351-359. 2 Carson et al. BJU Int. 2004;93:1276-1281.

Nepřímé srovnání účinnosti: SEP Q2 souhrn ze studií 1xd vs Nepřímé srovnání účinnosti: SEP Q2 souhrn ze studií 1xd vs. Integrovaná databáze studií s užíváním dle potřeby SEP2: “Byl jste schopen zavést penis do pochvy vaší partnerky?” * p<0.001 versus placebo 1xd1 Podle potřeby2 * Baseline na otázku SEP 2 na pacienta po 12 týdnech Průměrné procento odpovědí „ano“ 144 201 638 321 1143 1 Data on file (pooled data from LVCV and LVFP after 12 weeks of treatment); Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. 2 Carson et al. BJU Int. 2004;93:1276-1281. 15

Nepřímé srovnání účinnosti: SEP Q3 souhrn ze studií 1xd vs Nepřímé srovnání účinnosti: SEP Q3 souhrn ze studií 1xd vs. Integrovaná databáze studií s užíváním dle potřeby SEP3: „Trvala Vaše erekce dostatečně dlouho k úspěšnému pohlavnímu styku?” * p<0,001 versus placebo * * * na otázku SEP 3 na pacienta po 12 týdnech Průměrné procento odpovědí „ano“ Baseline 144 201 638 321 1143 1xd1 Podle potřeby2 1 Data on file (pooled data from LVCV and LVFP after 12 weeks of treatment); Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. Includes data from Porst et al. Eur Urol 2006;50:351-359. 2 Carson et al. BJU Int. 2004;93:1276-1281.

Pacienti s IIEF EF <26 před léčbou Nepřímé srovnání účinnosti: % mužů, kteří dosáhli normální skóre IIEF EF – souhrn ze studií 1xd vs. integrovaná databáze studií s užíváním dle potřeby *p<0.001 versus placebo § normální EF definována jako IIEF EF 26 * Procento pacientů s „normálním“ skóre IIEF EF po léčbě * * N = 140 195 586 295 1073 1xd1 Podle potřeby2 Pacienti s IIEF EF <26 před léčbou 1 Data on file (pooled data from LVCV and LVFP after 12 weeks of treatment); Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. Includes data from Porst et al. Eur Urol 2006;50:351-359. 2 Carson CC. et al. BJU Intl 2004;93:1276-1281.

Dlouhodobá účinnost Cialis 5mg 1xd

Dlouhodobá účinnost: doména EF IIEF Průměrné skóre domény IIEF EF N = 229 205 229 204 217 213 170 153 139 Baseline 4 měsíce 6 měsíců 8 měsíců 12 měsíců 18 měsíců 24 měsíců Měsíce v otevřené prodloužené fázi studie Ve studii 1 (LVCV), byla u pacientů aplikována washout fáze 1 měsíc po skončení otevřené probloužené fáze studie. Na konci washout fáze byla průměrná hodnota skóre EF IIEF 16,0 bodů. Data on file; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN.

Pacienti s IIEF EF <26 před léčbou Dlouhodobá účinnost: procento mužů dosahujících normálního skóre domény EF IIEF po 12 měsících léčby Studie1 (LVCV) Studie 2 (LVFP) Souhrnná data 100 90 80 70 55,2% 60 52,1% Procento pacientů s „normálním“ skóre domény EF IIEF 49,5% 50 40 30 20 Obviously, this analysis included only men who had a baseline IIEF EF domain score of less than 26. 10 165 200 365 Pacienti s IIEF EF <26 před léčbou § normální EF definovaná jako IIEF EF 26 Data on file; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. Pooled LVCV and LVFP data after 12 months of 5 mg once daily dose.

Denní užívání – shrnutí účinnosti Denní užívání Cialisu 5 mg zlepšuje erektilní funkci ve srovnání s placebem ve všech sledovaných ukazatelích Po 1-2 letech užívání se nezjistil vznik tolerance nebo rezistence na léčbu Key point: Daily dosing was efficacious and well tolerated.

Bezpečnost Cialisu 5mg 1xd a v režimu podle potřeby

S léčbou související nežádoucí příhody – souhrn ze studií 1xd vs S léčbou související nežádoucí příhody – souhrn ze studií 1xd vs. Integrovaná databáze studií s užíváním dle potřeby 1xd1 Podle potřeby2 Placebo n=148 Tadalafil 5 mg n=206 Placebo n=638 Tadalafil 10 mg n=321 Tadalafil 20 mg n=1143 Nejčastější než. příhody (>3% ve skupině 5 mg 1xd) Nasopharyngitis 4,1% 4,4% 4% 8% 2% Bolest hlavy 4,1% 3,9% 5% 12% 15% Dyspepsie 2,0% 3,4% 1% 7% 8% Přerušení léčby pro než. účinky 2,0% 2,9% 1,3% 1,6% 3,2% Key message: There is no apparent increase in the incidence of treatment emergent adverse events with daily dosing compared with on-demand dosing There is no apparent change in the adverse event profile for daily dosing compared with on-demand dosing NOTE: the Carson paper lists 16 patients (5%) in the 10 mg group for myalgia, but the source data lists 11 patients (3%). I am currently trying to determine if the data reported in the Carson paper is incorrect. Výskyt bolesti zad a myalgie byl ve skupině s 5mg 1xd nízký (1,9% pro obě příhody).1 V minulosti popsaný výskyt bolesti zad a myalgie z integrované databáze 11 studií byl 6%, respektive 5% ve skupině s 10 mg podle potřeby a 5%, respektive 3% ve skupině s 20 mg dle potřeby.2 1 Data on file (pooled data from LVCV and LVFP after 12 weeks of treatment); Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. Includes data from Porst et al. Eur Urol 2006;50:351-359. 2 Carson CC. et al. BJU Intl 2004;93:1276-1281.

Souhrnná data 1xd (5 mg) (N=472) Dlouhodobá bezpečnost: nejčastější s léčbou spojené nežádoucí příhody (za 12 měsíců) Příhody s výskytem u ≥3% osob Souhrnná data 1xd (5 mg) (N=472) Dyspepsie 30 (6,4%) Bolest hlavy 26 (5,5%) Bolest zad Hypertenze 17 (3,6%) Influenza 16 (3,4%) Přerušení léčby pro nežádoucí účinky 18 (3,8%) Data on file (pooled 12-month data from LVCV and LVFP); Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN.

Nepřímé srovnání dlouhodobé bezpečnosti: nejčastější nežádoucí účinky (za 24 měsíců) Výskyt u ≥3% osob (skupina 5 mg 1xd) Dlouhodobě 1xd (5 mg)1 (N=238) Dlouhodobě dle potřeby - Studie LVBL2 (5/10/20 mg) (N=1173) Hypertenze 15 (6.3%) 48 (4.1%) Nasopharyngitis 14 (5.9%) 134 (11.4%) Sinusitis NR* Bolest zad 12 (5.0%) 96 (8.2%) Gastroezofageální reflux 11 (4.6%) Arthralgie 9 (3.8%) 41 (3.5%) Dyspepsie 139 (11.8%) Infekce horních cest močových 8 (3.4%) Přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům 74 (6.3%) *NR = nebylo publikováno (<2%) 1 Data on file (24-month data from LVFP); Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. 2 Montorsi, F et al. Eur Urol 2004;45:339-345.

Kardiovaskulární bezpečnost: Tadalafil 1x denně, 3x týdně, kombinovaná data ze všech studií Dávkování 1xd Dávkování 3x týdně Kombinovaná data ze studií* 3 placebem kontrolované studie Open-label ext. 2 studií 1 Open-label studie SURE všech 28 placebo studií všech 36 tadalafil studií Placebo Tadalafil Pacienti (n) 248 605 472 4262 2047 12487 Expozice pacientů (pac/roky) 77 184 429 602 460 5771 závažné KV NÚ: Počet pac. s KV NÚ 1 2 23† Incidence na 100 pac/roků 0,54 0,47 0, 17 0,43 0,40 95% CI pro incidenci 0;4,79 0,01;3,03 0,06;1,68 0,0.93 0,05;1,57 0,25;0,60 This is a continuation of the table on the previous slide. The overall incidence rates for cardiovascular adverse events were very low across all tadalafil studies (0.40 per 100 patient years). This is very similar to the incidence of 0.43 events per 100 patient years in placebo-treated patients. *kombinovaná data ze studií – velikost vzorku není aditivní: někteří pacienti užívající tadalafil v placebem kontrolovaných studích ho následně užívali i v otevřených studiích †jeden pacient s IM byl randomziován k léčbě tadalafilem a neužil žádný lék Kloner R et al. Am J Cardiol. 2006;97:1778-1784.

Bezpečnost denního užívání Cialis 5mg: Shrnutí Většina pacientů dokončila otevřené pokračovací fáze dvou studií s užíváním tadalafilu v režimu 1xd v široké populaci mužů s ED. Výskyt nejčastějších nežádoucích účinků byl i po dvou letech každodenního užívání tadalafilu 5mg 1xd srovnatelný, jako při dvouletém užívání dávek tadalafilu 10 nebo 20 mg podle potřeby.

Kontraindikace a zvláštní upozornění Source: Tadalafil nebyl testován u mužů, pro které není sexuální aktivita vhodná. Tadalafil je kontraindikován u pacientů, kteří užívají nitráty nebo donory NO v jakékoliv formě. Před případným podáním nitrátu musí od poslední dávky tadalafilu uplynout alespoň 48 hodin a pacienta je nutno řádně hemodynamicky monitorovat. Tadalafl je kontraindikován u pacientů, kteří mají v anamnéze poruchu zraku v důsledku nearteritického ischemického postižení přední části očního nervu (NAION). Review: Reviewer Memo: Slide Modified: Memo:

Kontraindikace a zvláštní upozornění Tadalafil může u některých pacientů zesílit schopnost neselektivních alfa-blokátorů (např. doxazosinu) snížit systolický krevní tlak pod <85 mmHg. Při kombinaci tadalafilu s tamsulosinem 0,4mg nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak. Cialis (tadalafil) Package Insert, Food and Drug Administration, Lilly ICOS LLC, 2006. Cialis Summary of Product Characteristics. EMEA, Lilly ICOS Limited, August 2007.

Možné limitace, zkreslení v rámci klinických studií s užívání 1xd Stejně jako v klinické praxi byli do primární analýzy zařazeni i pacienti se skóre domény EF IIEF >26. Vyřazení takových pacientů by zvýšilo rozsah změny skóre před léčbou vs po léčbě, ale neovlivnilo by statistickou interpretaci Do studií nebyli zařazeni předchozí uživatelé tadalafilu a non-respondéři na sildenafil. Porovnávání dávkování 1xd vs dle potřeby nebylo prováděno na stejné populaci pacientů. Key message : Although we have provided comparative data, because the current study did not directly compare once a day with on demand, any conclusions made based on that comparison should be interpreted with caution

Závěry V klinických studiích Cialis 5 mg podávaný 1xd vedl ke srovnatelné účinnosti jaká byla pozorována ve studiích s podáváním dávek 10 nebo 20 mg dle potřeby Cialis 5 mg 1xd měl srovnatelnou snášenlivost s pozorováním ze studií s dávkami 10 a 20 mg dle potřeby Většina nežádoucích příhod byla mírné až střední intenzity.

Cialis 5mg – doporučení pro denní léčbu dle SPC Source: Cialis 5mg – doporučení pro denní léčbu dle SPC Review: Cialis® (tadalafil) je indikován k léčbě erektilní dysfunkce. U pacientů dobře reagujících na podání přípravku CIALIS podle potřeby, kteří předpokládají jeho častější užívání (tj. alespoň dvakrát týdně), může být vhodné zvážit dávkování s nejnižšími dávkami přípravku CIALIS jednou denně. U těchto pacientů se doporučuje dávka 5 mg jednou denně v přibližně stejnou dobu. Dávku je možné snížit na 2,5 mg jednou denně podle snášenlivosti pacienta. Reviewer Memo: Cialis SPC. Slide Modified: Memo:

Denní užívání ocení přednostně muži, kteří... chtějí mít možnost dosáhnout kvalitní erekci kdykoliv se nechtějí při svých sexuálních aktivitách nijak omezovat v partnerském životě upřednostňují pocit svobody a spontánnosti si nechtějí svou poruchu připomínat užíváním tablety před stykem mají pohlavní styk 2 a vícekrát týdně

Tvrzení: Denní léčba je vhodná jenom pro muže, u kterých selhala jiná léčba Tadalafil 5 mg jednou denně je léčba vhodná pro všechny skupiny mužů s ED Tadalafil 5 mg denně nebyl zkoumán u mužů, u kterých jiná léčba nebyla úspěšná, ale byl zkoumán u těžko léčitelných pacientů, například u pacientů s diabetem

Celkový přístup by neměl sestávat jen z farmakoterapie Starší muži potřebují více genitální stimulace, aby dosáhli adekvátní erekce McCarthy, 1998; Zilbergeld, 1992 Starší muži prožívají snižující se reaktivitu na psychogenní stimulaci a zvyšuje se u nich potřeba přímé, taktilní stimulace k tomu, aby se navodila erekce. Segraves and Seagraves, 1992

Závěr Tadalafil (Cialis®) 5mg jednou denně nová léčba, která rozšiřuje spektrum léčby ED první lék, který úplně odstraňuje nutnost plánování pohlavního styku účinný a bezpečný i při dlouhodobém užívání důležitý je výběr pacienta, který bude z léčby profitovat nedodržení režimu léčby (nepravidelné užívání) výrazně snižuje účinnost léčby

Děkuji za vaši milou pozornost Ondřej Trojan email: sexuologie@centrum.cz

Otázky ? ~ Odpovědi!