Roman Hájek Kardiochirurgická klinika FN Olomouc Krvácení v kardiochirurgii a možnosti cílené léčby na základě rychlé diagnostiky Roman Hájek Kardiochirurgická klinika FN Olomouc

Mimotělní oběh a hemostatický systém kontakt krve s umělým – neendoteliálním povrchem – aktivace vnitřního systému porucha integrity cévní stěny – aktivace zevního systému exprese TF na povrchu buněk endotelu vysoká generace trombinu, aktivace krevních elementů SIRS rovnováha posunuta k prokoagulaci

Mechanismy alterace hemostázy při MTO Endoteliální dysfunkce, abnormální endotel/celulární interakce Účinek heparinu Trombocytopenie – hemodiluce, konsumpce, sekvestrace, hodnoty pod 50G/l nevedou ke krvácení bez přítomnosti jiných poruch Dysfunkce destiček – nejčastější porucha

Mechanismy alterace hemostázy při MTO Koagulopatie: hemodiluce, konsumpce koag. faktorů, vysoké dávky heparinu vedou k aktivace vnitřního systému Primární fibrinolýza: vyvolaná endoteliálními aktivátory plasminogenu Sekundární fibrinolýza – zpětnovazebná aktivace plasminu při tvorbě fibrinu Hypotermie – zpomalení enzymatické koagulace, destičky mírnou hypotermií aktivovány, hlubší inhibovány Vliv léků (vasodilatancia, inhibitory PDI)

Antikoagulace během MTO Heparin od 1937 3mg/kg akcelerace inhibice trombinu antitrombinem komplex heparin/AT nemůže inaktivovat trombin vázaný na fibrin a destičky po rozpuštění trombu fibrinolýzou uvolnění aktivního trombinu a zesílení koagulace Klinické problémy: heparinová resistence, HIT, rebound fenomén, heterogenita a variabilita UFH

Vliv imunitní odpovědi Cytokiny snižují expresi trombomodulinu a aktivaci proteinu C, zvyšují expresi TF Exprese CD 11b na povrchu monocytů – přímá aktivace f.X Nejasná role leukocytů / leuko. filtrů Aktivace buněčné i plasmatické imunity detekovatelná i po 24h od MTO Prokoagulace i u výkonů bez MTO

Poruchy trombocytů zřídka pokles <100G/l, riziko<50 G/l porucha agregační odpovědi na agonisty aktivace – degranulace – vazba na subendotelium, neutrofily+monocyty aktivované destičky refrakterní na repetitivní stimulaci cirkulujícími agonisty fragmentace, ztráta části receptorů setrvalá „low-grade“ stimulace aktivace, rychlá eliminace mladých destiček

Poruchy trombocytů vysoká hladina katecholaminů vede k hyperaktivaci a „vyčerpání“ destiček vazba fibrinogenu na IIb/IIIa receptory a na extrakorporání povrch, redukce exprese IIb/IIIa o 40-50% plasminem aktivovaná dysfunkce hypotermie fragmentace při odsávání obtížně predikovatelný vliv léků

Poruchy plasmatické koagulace Kontaktní „vnitřní“ systém aktivován extrakorporálním povrchem XII/XIIa - Kallikrein + bradykinin amplifikují koagulaci i zánět (aktivace komplementu,neutrofilů, inhibice destiček) Dysrupce subendotelia – uvolnění TF Excesivní generace trombinu

Fibrinolýza Současně s aktivací plasmatického koagulačního systému a destiček probíhá aktivace fibrinolytického systému. Fyziologicky dochází k lýze koagula v rámci remodelace a reparačních procesů. Patologická fibrinolýza: nově vytvořené fibrinové formace se rozpouštějí předčasně, přičemž exponují poraněné cévy a vedou k dalšímu krvácení.

Aktivace fibrinolýzy závisí na hladině cirkulujícího plasminogenu (norma 200mg/l) t-PA produkován endotelem, přítomností fibrinu je aktivita t-PA 1000x zvýšena během MTO zvýšena produkce t-PA, současně zvýšena produkce PAI – 1 (trc) neselektivní aktivátory vedou i k lýze fibrinogenu, podílí se aktivované leukocyty

Význam POCT tradiční laboratorní testy – indentifikace rizika krvácení (nikoli hyperkoagulace), významnější je pečlivá anamnéza ani kombinace laboratorních metod není dostatečným prediktorem krvácení obtížné srovnávání metod, většinou nepostihují „globální hemostatický potenciál“ plné krve

Rozdělení POCT Funkční vyšetření koagulace: Activated clotting time (ACT), Heparin – management test (HMT), High-dose thrombin time (HiTT), měření PTT (CoaguCheck®) Monitorování hladiny heparinu v krvi (HepCon) pomocí titrace protaminem nebo iontově selektivních elektrod

Rozdělení POCT Metody viskoelastického měření vlastností koagula (TEG®, ROTEM ®, Sonoclot®) Analyzátory destičkových funkcí Variabilita reprodukovaných výsledků: TEG® 3,1-9,5%, Sonoclot® 5,8-33,6%, ACT (celit) 5,6-10,8%, ACT (kaolin) 6,7-12,4% Ickx, ESA refr.course 2004

Faktory ovlivňující hodnotu ACT (Gravlee, 2000) Hypotermie zvýšení Hemodiluce zvýšení, NE Trombocytopenie zvýšení, NE Inhibice destiček zvýšení Lýza destiček snížení Chirurgická incise snížení Aprotinin zvýšení

Monitorování heparinu při ECC –klinické studie (Gravlee, 2000) koncentrace heparinu vs. 0 monitoring : Jobes, 1980 (46) NS, Bowie, 1985 (150), redukce krevních ztrát a transfuzí ACT vs. koncentrace heparinu Gravlee, 1990 (21) redukce krvácení ACT Urban, 1991 (38) NS Gravlee, 1992 (163) NS Despotis, 1995 (254) redukce transfuzí HC

Prediktivní hodnota koagulačních testů u kardiochirurgických pacientů 897 kardiochirurgických pacientů 18 měsíců monitorování testy-ACT, APTT, PTT, TT, fibrinogen, fibrin/fibrinogen degradační produkty, počet destiček, Dukeův čas krvácení.” „Nejlepší multivariační model“ mohl vysvětlit jen 12% pozorovaných pooperačních krvácení!!! (Gravlee, Ann Thorac Surg 1994; 58:216-21)

Tromboelastografie Měření mechanických - viskoelastických vlastností plné krve Globální dynamický test postihující všechny složky hemostázy Při užití heparinasy možné měření i při plné heparinizaci H. Hartert – 1947

Základní parametry tromboelastogramu R je latence mezi vložením krve do TEG® analyzátoru do vzniku prvního fibrinového vlákna. a a - hodnota měří rychlost (kinetiku) výstavby fibrinové sítě, je funkcí jejího zpevňování. K K – je doba, za niž amplituda zpevňování dosáhne 2O mm MA Maximální amplituda, je funkcí vazby fibrinu a destiček, reprezentuje maximální pevnost fibrinové zátky. LY30 LY30 měří % redukce maximální amplitudy po 30 minutách a je tedy indikátorem stability krevního koagula

Hodnocení TEG dodržení technických podmínek odběru a měření nutná znalost hladin fibrinogenu a počtu trombocytů v přítomnosti jakéhokoli heparinu nutno párové vyšetření nativní/ heparinasa při podezření ne deficit AT přidat k nativnímu vzorku 5µl (1000j/ml) heparinu a porovnat heparinasový a nativní vzorek

Limity metody hladina biologicky dostupného kalcia – Jones, 2005: při Ca++<0,33mmol/l nelze detekovat koagulum, normální R při hodnotách >0,56 mmol/l von Willebrandt –koagulum plně funkční, ale neadheruje – TEG nerozpozná vliv hypotermie, nutno porovnat při 37°C a aktuální (ne níže než okolní TE), MA ve fázi ohřívání je fyziologicky o 5-7mm nižší < výchozí

Primární a sekundární fibrinolýza Primární: vyvolaná endogenními aktivátory plazminogenu. Sekundární: odpověď na excesivní tvorbu fibrinu. TEG kritéria fibrinolýzy: relativní pokles maximální amplitudy na TEG ve 30. minutě - LY 30 >7,5%, resp. LY 60 >13%, při hodnotách >9% doporučeno podání antifibrinolytika. Při primární fibrinolýze arbitrárně stanovena hodnota CI < 1,0, při sekundární CI > 3,0.

Primární fibrinolýza na TEG

Syntetická antifibrinolytika EACA (kyselina ε - aminokapronová), TA (kyselina tranexamová) Lysinová analoga – váží se na lysinový konec molekuly plazminogenu TA – vyšší afinita i vyšší potence Princip ochrany destiček – brání vzniku FDP Profylaktické podání redukuje krevní ztráty

Syntetická antifibrinolytika EACA: 100-150mg/kg bolus + 10-15 mg/kg/h nebo 4-6 g bolus + 1g/h; nověji nižší dávky – 50mg/kg bolus + 20-25mg/kg/h TA: 10-20mg/kg bolus + 1-2 mg/kg/h nebo 5 g bolus + opakované bolusy do dávky 15 g; nověji i dávky nižší Dávky dle Hensley: A Practical Approach to Cardiac Anesthesia, LWW,2003

Aprotinin vysokomolekulární inhibitor proteáz inhibuje plazmin, kallikrein, další proteázy bovinní původ, CAVE antigenicita dle RCT není výhodnější než syntentická Dávkování – Hammersmith regimen: 2 mil. KIU bolus, 2 mil KIU priming ECC + 0,5mil KIU/h, užívá se též poloviční profylaktické ani léčebné podání tč. FDA nedoporučeno, lék stažen i z trhu EU

Aprotinin Mangano: NEJM, 26, 1, 2006 Multicentrická observační, kohortová studie 4374 pt, 4 skupiny pac. CABG : TA, EACA, aprotinin, žádná antifibrinolytika. Aprotinin signifikantně zvýšil riziko renálního selhání, infarktu myokardu, srdečního selhání a CMP proti placebu i proti EACA a TA. Nesignifikantní zvýšení mortality. U kombinovaných výkonů bylo zvýšení rizika cévních příhod méně signifikantní.

Chirurgické krvácení Zdroj – tepénka či žíla v měkkých tkáních hrudní stěny a mediastinálním tuku, tepénka periostální (sternum) nebo perikardiální, lůžko a. mammaria nebo kterákoli sutura/ anastomosa na srdci Indikace k revizi: >1500ml/12h, 200ml/h 5-6h, 300ml/h 3x nebo jednoráz. 500ml nejde-li o pleurální kolekci (Kirklin, 1992)

Chirurgické krvácení Jensen, ICCVA Praha 8/2006: největší význam TEG je negativní prediktivní hodnota pro krvácení tj. krvácení + normální TEG = chirurgická příčina ?? : Neplatí absolutně !! reoperace nezávislý prediktor vyšší mortality, nezpochybnitelná kompetence chirurga nutno vždy posuzovat v kontextu kliniky a dynamiky stavu, přihlédnutí k logistice, empirická léčba někdy jediná reálně dostupná

TEG v kardiochirurgii Lepší prediktor krvácivých poruch (Spiess 1987; Gravlee, 1994) Lepší prediktor operační revize pro krvácení (Gilles, 1991) Signifikantní redukce potřeby transfúzí erytrocytů, plasmy a trombocytů (Shore-Lessersson, 1990; Royston – von Kier 2000)

TEG v kardiochirurgii Trombelastografie vykazovala signifikantně lepší predikci (87%) 1. pooperačního krvácení 2. potřeby reoperace než ACT (30%) nebo koagulační profil (51%). (Spiess B: J Clin Mon, Vol 3 No 1 January 1987)

TEG v kardiochirurgii (Gilles, 1991) Incidence of surg. Monitoring with: Standard lab (units) TEG® (units) Total 28/488 5.7% 9/591 1.5%** CABG 16/355 4.5% 6/443 1.4%** Open Ventricle 12/133 9.0% 03/148 2.0%**

Metaanalýza (Ronald, Dunning: Interact Cardio Vasc Thorac Surg 2005, 4) 170 prací, vybráno 14 best evidence TEG je dobrým prediktorem krvácení TEG řízený algoritmus terapie může být prospěšný technika zůstává nevalidována z pohledu většiny hematologů k rutinnímu doporučení nutné další studie

Reziduální heparinizace není exaktně definována zřetelná při superpozici nativní a heparinasové křivky četnost jejího výskytu 5-10% nepříliš velká spolehlivost ACT

Praktický závěr TEG excelentně detekuje reziduální heparinizaci. TEG výborně detekuje fibrinolýzu, odliší primární a sekundární (D-dimery jsou po kardiochir.operaci vždy vysoce pozitivní). TEG detekuje hyperkoagulaci, pro niž neexistuje žádný jednoduchý globální laboratorní test.

Praktický závěr Normální TEG při klinicky významném krvácení výrazně zvyšuje pravděpodobnost chirurgické příčiny. U složitějších stavů je nutno vyšetřovat opakovaně. TEG není významně dražší, než základní paleta laboratorních testů. Z POCT má nejlepší reprodukovatelnost.

Souhrn Pro značnou diverzitu změn hemostatického profilu navozených výkonem a ECC je přínos TEG k zpřesnění diagnostiky těchto poruch nesporný. Nepotvrzení závěru že použití TEG algoritmu vede k úspoře transfúzní terapie a redukci reoperací pro krvácení opakovanými studiemi je ovlivněno přetrvávající tendencí kliniků indikovat terapii dle celého komplexu údajů o pacientově stavu, nikoli jen na základě výsledků jedné či několika laboratorních metod.