Bohuslav Melichar Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc Maligní melanom Bohuslav Melichar Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc Vzdělávací kurz byl podpořen společností NOVARTIS s.r.o.

Maligní melanom Histologická diagnóza Postihuje nejčastěji kůži, ale může se vyskytnout i v řadě jiných lokalit Maligní melanom různých primárních lokalizací se liší svým biologickým chováním a klinickým průběhem

Primární lokalizace maligního melanomu kůže uvea spojivka anorektum vedlejší dutiny nosní vagina a jiné slizniční lokalizace

Frekvence somatických mutací u různých nádorů Lawrence MS et al. Nature 2013, 499, 214

Metody kausální léčby nádorových onemocnění Chirurgie (chirurgická onkologie) Radioterapie (radiační onkologie) Chemoterapie (klinická/interní onkologie Cílená terapie (klinická/interní onkologie)

Multidisciplinární spolupráce v péči o nemocné s maligním melanomem Dermatolog (oftalmolog, gastroenterolog, otorinolaryngolog, gynekolog) Chirurg Klinický onkolog (radiační onkolog) Komplementární obory (patolog, zobrazovací metody, klinická biochemie, imunologie)

Nádor jako systémové onemocnění Nemocné ve většině případů ohrožuje diseminace nádorového onemocnění, nikoliv primární nádor Včasná diagnostika umožní chirurgickou léčbu dříve, než dojde k diseminaci Dalšího zlepšení výsledků nádorové léčby lze dosáhnout zlepšením systémové léčby

Adjuvantní léčba je rovněž léčbou systémového onemocnění

Farmakoterapie nádorových onemocnění protinádorová léčba cytotoxická léčba (chemoterapie) cílená léčba (imunoterapie) podpůrná léčba (léčba komplikací) symptomatická terapie (léčba bolesti)

Rozdělení nádorů dle citlivost na chemoterapii 1. nádory kurabilní 2. chemoterapie prodlužuje přežití 3. chemoterapie méně účinná 4. nádory resistentní germinál.nádory dětstké nádory lymfomy karcinom prsu karcinom ovaria kolorektální karcinom karcinom žaludku sarkomy karcinom ledviny karc. pankreatu melanom

Objektivní odpověď ve studiích National Biotherapy Study Group s interleukinem-2 primární nádor počet pacientů počet obj.odpovědí % obj. odpovědí melanom 188 33 18 plíce 51 8 16 prs 34 5 15 ledviny 167 13 tračník 1 76 jiné 122 12 10 Dillman et al. Cancer 1993, 71, 2358 - 2370

Výsledky kombinace adoptivní imunoterapie (LAK buňky) a IL-2 (NCI) diagnosa n CR PR % CR + PR renální karcinom 72 8 17 35 melanom 48 4 6 21 kolorektální karcinom 30 1 NHL 7 3 57 sarkomy karcinom plic 5 jiné 9 Rosenberg et al. Ann Surg 1989, 210, 474-485

Dlouhotrvající odpověď při léčbě IL-2 Schwartzentruber D et al. NEJM 364, 2011, 2119

Meta-analýza randomizovaných studií adjuvantní léčby interferonu-alfa Mocellin S et al. JNCI 2010, 102, 493-501

Pro srovnání: meta-analýza adjuvantních studií trastuzumabu Dahabreh IJ et al. Oncologist 2008, 13, 620-630

Cílená léčba

Presentace antigenu Kostimulační molekula (CD80 nebo CD86) Kostimulační receptor (CD28 nebo CD152) HLA + antigen T-receptor

Ipilimumab v léčbě metastatického melanomu Hodi FS et al. NEJM 2010, 363, 711-723; Robert C et al. NEJM 2011, 364, 2517-2526

Vedlejší účinky ipilimumabu Hodi FS et al. NEJM 2010, 363, 711-723

Pilotní studie pembrolizumabu Hamid O et al. NEJM 2013, 169, 134

Pembrolizumab po selhání ipilimumabu Robert C et al. Lancet 2014, 384, 1109

KEYNOTE 006: Pembrolizumab vs. ipilimumab Robert C et al. NEJM 2015, 372, 2521-32.

Nivolumab v první linii Robert C et al. NEJM 2014

Ipilimumab vs. kombinace nivolumab + ipilimumab Postow MA et al. NEJM 2015, 372, 2006-17

CHECKMATE 067: Kombinace nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab vs CHECKMATE 067: Kombinace nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab vs. nivolumab Larkin JD et al. NEJM 2015, 373, 23-34

CHECKMATE 067:PD-L1+ vs. PD-L1- Larkin JD et al. NEJM 2015, 373, 23-34

3-leté přežití ve studii CheckMate 067 Wolchok JD et al. N Engl J Med 2017; 377; 1345-56.

Ipilimumab v adjuvantní indikaci Eggermont AMM et al. Lancet Oncol 2015, 16, 522-30.

Nivolumab vs. ipilimumab v adjuvanci Weber J et al. N Engl J Med 2017; 377; 1824-1835.

Potenciální cíle terapie u melanomu Fecher et al. J Clin Oncol 2007, 25, 1606-1620

Fecher et al. J Clin Oncol 2007, 25, 1606-1620

BRAF inhibitor vemurafenib v léčbě metastatického melanomu Chapman PB et al. NEJM 2011, 364, 2507-2516

Pacient 1 Pacient nar. 1980 do roku 2009 vážněji nestonal 2009 operace melanomu v oblasti hlavy a krku, uzlinový syndrom v axile Listopad 2011 intralezionální aplikace IL-2, následně progrese Prosinec 2011 – únor 2012 4 aplikace ipilimumabu, progrese Následně zařazen do EAP studie s vemurafenibem (léčba zahájena 29.2.2012) Již za 14 dní výrazná regrese nálezu (kožní recidiva, postižení uzlin) Od října 2012 zachyceny mozkové metastázy v oblasti frontálního laloku a thalamu Provedena zevní radioterapie V dubnu 2013 trvá lokální odpověď

Pacient 1 Únor 2012 Prosinec 2012

Pacient 2

Efekt účinné léčby je zřejmý (a statistické analýzy zde nepotřebujeme)

Studie METRIC Flaherty et al. NEJM 2012, 367, 107-114

Kombinovaná inhibice BRAF a MEK Flaherty KT et al. N Engl J Med 2012, 367, 1694-1703.

Kombinovaná inhibice BRAF a MEK: vedlejší účinky léčby Flaherty KT et al. N Engl J Med 2012, 367, 1694-1703.

Vemurafenib + cobinetinib vs. vemurafenib Larkin J et al. N Engl J Med 2014; 371; 1867-1876.

Vemurafenib vs. encorafenib + binetinib Dummer R et al. Lancet Oncol 2018; 19; 603-615; Dummer R et al. Lancet Oncol 2018; 19; 1315-1327.

V multidisciplinárním týmu za systémovou léčbu odpovídá klinický onkolog zkušenost s celým spektrem protinádorových léčiv (nepochybně budou přicházet další léky) zvládnutí nežádoucích účinků (obor interny s interním kmenem) zkušenosti s léčbou jiných nádorů, postup je podobný v řadě situací u celého spektra nádorů (mozkové metastázy, jaterní metastázy, metastázy skeletu, hyperkalcemie) pokrytí všech potenciálních primárních lokalizací melanomu léčba metastatického melanomu neznámé primární lokalizace léčba u duplicitních nádorů (zejména v případě metastáz)

Uveální melanom 2. nejčastější místo primárního melanomu nejčastější primární nádor očí (70 % všech nádorů očí) incidence 0.7/100 000 obyvatel/rok 5-letá mortalita v závislosti na velikosti nádoru mezi 16 - 53 %

Metastatický uveální melanom játra nejčastějším místem diseminace (v kohortě 145 pacientů játra postižena u 136, plíce u 35, kosti u 28, kůže u 22, pouze játra u 81 pacientů – Gragoudas et al. Ophthalmology 1991, 98, 383) prognosa metastatického onemocnění je špatná (medián přežití 4 - měsíců)

Rozdělení vhodnosti nádorů pro regionální terapii zaměřenou na játra 1. často vhodné pro regionální terapii: kolorektální karcinom, karcinoid a neuroendokrinní nádory pankreatu, karcinoid, uveální melanom, GIST 2. někdy vhodné pro regionální terapii: renální karcinom, karcinom prsu, kožní melanom, karcinom štítné žlázy 3. vzácně vhodné pro regionální terapii: karcinom plic, pankreatu, žaludku, jícnu, prostaty, vaječníku Fraker a Soulen, Hematol Oncol Clin N Am 2002, 16, 947 - 967

Jaterní metastázy u maligního melanomu přítomny v 26 % diseminace kožního a v 87 % diseminace uveálního melanomu (Cancer 1993, 71, 2995; 72, 219) většinou spojeny se metastatickým postižením jiných orgánů (pouze u uveálního melanomu je asi 1/3 – ½ případů diseminace omezena na játra, u kožního melanomu je isolované postižení jater vzácnější) spojeny se špatnou prognosou – medián přežití 3 –4 měsíce

Možnosti léčby metastatického postižení jater při maligním melanomu resekce – vzácné případy (jen 2 z 114 případů resekce pro maligní melanom – Karkousis et al. Surgery 1994, 115, 295) systémová léčba intraarteriální chemoterapie

Systémová chemoterapie u metastatického uveálního melanomu (Bedikian et al. Cancer 1995,76, 1665) schéma celkem PR MR SD PD DTIC+VBL+DDP+IFN+tamoxifen 18 - 1 4 13 DTIC+ACTD+C. parvum 6 5 DTIC+ACTD+VCR+hydrea 7 DTIC+BCNU+VCR+bleomycin 10 2 DTIC+BCG nebo C.parvum 17 3 DTIC+BCNU+BCG DTIC+MeCCNU+BCG+T-buňky 8 DTIC+BCNU+DDP+tamoxifen DTIC+BCNU+hydrea+BCG+C. parvum DTIC+ DTIC+IL-2+LAK buňky IFN+IL-2 14 jiné režimy mono či polychemoter. 45 9 36 všechna schémata 143 27 108

Intraarteriální chemoterapie u metastatického uveálního melanomu (Bedikian et al. Cancer 1995, 76, 1665) schéma celkem PR MR SD PD DDP 8 - 2 1 5 DDP+DTIC 4 DDP+DTIC+VBL+ACTD DDP+DTIC+ACTD+hydrea 3 DTIC+BCNU nebo AMSA DTIC+MeCCNU+C. parvum DTIC+ACTD+C. parvum jiná polychemoterapie IL-2 IFN jiná monoterapie všechna schémata 38 10 22

Izolovaná jaterní perfuse u metastatického uveálního melanomu (Alexander, 2000) 22 nemocných s metastatickým postižením jater kombinace hypertermie (39o C) a melfalanu (n=11), nebo hypertermie, melfalanu a TNF-a (n=11) objektivní odpověď u 13 pac. (62 %) medián přežití 11 měsíců Clin Cancer Res 6, 2000, 3062

Intraarteriální chemoterapie jaterních metastáz maligního melanomu – přehled literatury Autor Citace schéma počet pac. výsledek Bedikian Cancer 1995; 76, 1665 různá 38 clinical benefit response 42% Bockers DMW 1988; 113, 20 DTIC 1 zlepš. stavu, přežití 4 m. Storm Cancer 1982; 49, 1243 DTIC+ hypertermie 10 clin.benefit response 80% Leyraz JCO 1997; 15, 2589 fotemustin 30 o.odp. 40 %, přežití 14 m Koksal Hepato-gastroenterol; 2000, 47, 612 DDP + syst. IL2/IFNa kompletní odpověď Lygidakis 1999, 46, 148 transplenický IL2 19 clin.benefit response 79% Alexander CCR 2000; 6, 3062 isol. perfuse melfalan+TNF 21 o. odp. 62 %

Arteriální chemoterapie u jaterních metastáz uveálního melanomu – vlastní soubor 10 nemocných Melichar B et al. Hepatogastroenterology 2009, 56, 1157-1162

Aktivita ipilimumabu u uveálního melanomu (10% v italském EAP) Maio M et al. Ann Oncol 2013, 24, 2911

Aktivita ipilimumabu u uveálního melanomu Luke JJ et al. Cancer 2013, 119, 3687

Mutace u uveálního melanomu GNAQ (guanine nucleotide-binding protein Q), GNA11 Bello DM et al. Cancer Control 2013, 20, 261

Selumetinib u uveálního melanomu Carvajal RD et al. JAMA 2014, 311, 2397

Slizniční melanomy Konjunktivální melanom Anorektální melanom Melanom vedlejších dutin nosních Vaginální melanom Melanom jícnu či žaludku Melanom močového měchýře Orální melanom

Slizniční melanomy Agresivnější průběh Horší prognóza ve srovnání s kožním melanomem (5-leté přežití 25% vs. 81%) 1.3-1.4% nemocných s melanomem 8% nemocných v kohortách s metastatickým melanomem

Maligní melanom konjunktivy Melichar B et al. J Fr Ophtalmol 2008, 31, e4

Residua maligního melanomu spojivky před léčbou a po léčbě mitomycinem C (0.02% oční kapky 5 x denně)

Léčba maligního melanomu spojivky mitomycinem C – přehled literatury

Interferon-alfa v léčbě konjunktiválního melanomu Finger PT et al. Am J Ophthalmol 2008, 145, 124

Spektrum mutací u melanomů Curtin JA et al. J Clin Oncol 2006, 24, 4340; Griewank KG et al. Clin Cancer Res 2013, 19, 3143

Imatinib u anorektálního melanomu Hodi FS et al. J Clin Oncol 2008, 26, 2046

Imatinib v léčbě melanomu Hodi FS et al. J Clin Oncol 2013, 26, 3182

Aktivita ipilimumabu u slizničního melanomu (8% metastatických melanomů v italském EAP) Del Vecchio M et al. EJC 2014, 50, 121

Před léčbou ipilimumabem (12.6.12)

Progrese při léčbě (14.8.12)

Následná regrese (1.3.2013)

Závěr Extrakutánní melanomy jsou vzácná, nikoliv však raritní onemocnění Odlišná molekulární patogeneze a odlišné biologické chování Diverzifikace cílené léčby Extrakutánní melanom je příkladem integrující role klinické onkologie v péči o nemocné s nádory