AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

30.12. 2016 48. Diagnostický význam orgánově nespecifických autoprotilátek 49. Autoprotilátky u orgánově specifických autoimunitních onemocnění. Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění s výskytem orgánově nespecifických autoprotilkátek 50. Autoimunitní onemocnění - příčiny vzniku, dělení, laboratorní diagnostika, léčba 51. Příklady systémových autoimunitních onemocnění 52. Příklady orgánově specifických autoimunitních onemocnění 53. Imunosupresivní léčba - příklady léků, indikace, rizika

Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné Autoimunitní reakce Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi je fyziologickým jevem Základní vlastnost imunitního systému: Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné Autoimunita fyziologická (odstranění starých, poškozených, apoptotických buněk) Autoimunita poškozující = autoimunitní choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance, autoimunitní reakce vede k poškození zdravých tkání. Incidence AI onemocnění v populaci: 5-7%

Autoimunitní reakce - typy Humorální - autoprotilátky mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická reakce, funkční - stimulace, inhibice), III. typ (imunokomplexy) přímá účast v patogenezi/diagnostický marker vysoký titr, vysoká afinita, většinou izotyp IgG Buněčná - autoreaktivní T lymfocyty mechanismy poškození - IV. typ (granulomatózní zánět, Tc a Th1 lymfocyty, jejich cytokiny a aktivace makrofágů) diagnosticky nepoužitelné od fyziol. T ly se nedají odlišit

Příklady autoimunitních chorob dle mechanismu poškození II. typ imunopatologické reakce – Gravesova-Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myasthenia gravis, Goodpastureův syndrom, Pemphigus vulgaris, Autoimunitní hemolytická anemie, Idiopatická trombocytopenická purpura III. typ imunopatologické reakce - Systémový lupus erythematodes, Polyarteritis nodosa, Poststreptokoková glomerulonefritida IV. typ imunopatologické reakce - Diabetes mellitus (insulin-dependentní), Revmatoidní artritida, Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

Autoimunitní onemocnění Klasická kritéria Wittebského - onemocnění lze klasifikovat jako autoimunitní, když lze charakterizovat autoantigen a když lze poškozující reakci reprodukovat in vitro nebo in vivo ( přenos sérových faktorů nebo buněk na experimentální zvíře) tato kritéria splňuje jen málo chorob (není znám autoantigen, reakci se nedaří reprodukovat experimentálně) IMID (immune mediated inflammatory disorders) - označení pro autoimunitní choroby - zdůrazněn hlavní rys autoimunitních chorob - zánět

Mechanismy tolerance podmínkou vzniku autoimunitních chorob je prolomení autotolerance, tedy mechanismů, udržujících imunitní reakci vůči vlastním tkáním ve fyziologických mezích tolerance je udržována na 2 úrovních- centrální ustanovuje se v thymu pro T lymfocyty a v kostní dřeni pro B lymfocyty periferní doplňuje mechanismy centrální tolerance, přímo v tkáních nebo regionálních mízních uzlinách

Centrální tolerance v thymu: pozitivní selekce - zachovány jsou pouze T lymfocyty, jejichž komplex TCR je schopen rozpoznat s nízkou afinitou vlastní MHC molekuly prezentující vlastní peptidy negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány buňky PAE (peripheral antigen expressing cells)- thymické medulární buňky, které exprimují tkáňově specifické antigeny ( např. pankreatické, jaterní, neuronální…), v nich mí klíčovou úlohu gen AIRE (autoimunitní regulátor), jehož porucha vyústí v selhání centrální tolerance a vznik autoimunitního polyglandulárního syndromu v kostní dřeni: negativní selekce - B lymfocyty rozpoznávající rozpustné nebo membránové molekuly přítomné v tomto prostředí jsou eliminovány

Periferní tolerance klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů, autoreaktivní lymfocyty po rozpoznání autoantigenu hynou apoptózou klonální anergie - funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu, chybí kostimulační signál klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen, týká se antigenů vyskytujících se v podprahovém množství suprese – potlačení autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami, zejména regulačními T lymfocyty Při vzniku autoimunitních onemocnění se předpokládá zejména selhání mechanismů periferní tolerance.

Příčiny vzniku autoimunity k prolomení mechanismů udržujících autotoleranci je obvykle nutné působení několika faktorů (multifaktoriální charakter autoimunity) faktory podílející se na prolomení autotolerace: - vnitřní (asociace s HLA - např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptózu, polymorfizmy genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů, asociace s imunodeficity, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky, chemikálie a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

Mechanismy účasti infekce na indukci autoimunity - destrukce tkání vede k uvolnění autoantigenů, vůči kterým nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních antigenů s autoantigeny (molekulární mimikry) - vlivem zánětlivých cytokinů dochází k expresi kostimulačních molekul a k stimulaci anergických autoreaktivních T lymfocytů - vyvolání polyklonální aktivace velkého počtu T lymfocytů i B lymfocytů mikrobiálními superantigeny s tvorbou autoprotilátek

Fáze vzniku autoimunitního onemocnění Proces vývoje autoimunitního onemocnění zahrnuje několik fází: Fáze vnímavosti Fáze iniciace Fáze propagace Fáze regulace Fáze rezoluce nebo progrese Fáze ireverzibilního poškození

Fáze vnímavosti V této fázi je jedinec geneticky predisponován ke vzniku autoimunitního onemocnění. Je již porušen stav tolerance, nebo snížen normální práh vzniku imunitní reakce. Tento stav lze bohužel diagnosticky velmi těžko odhalit, dá se však zčásti předpokládat např. na základě rodinné anamnézy. Z laboratorních parametrů lze například vyšetřit určité haplotypy HLA, které jsou asociovány s vnímavostí k autoimunitním chorobám DM I.typu – rizikový haplotyp HLA DQA1-DQB1 *0501-*0201/*0301-*0302 Bechtěrevova nemoc – HLA B27.

Fáze iniciace Obvykle bez klinických příznaků, ale jsou již známky autoimunitní reakce, např. různé autoprotilátky v séru. Autoimunitní laboratorní syndrom - autoprotilátky lze odhalit buď v rámci náhodného laboratorního vyšetření při zcela nespecifických klinických obtížích, nebo v rámci preventivního vyšetřování, např. v rodinách s genetickou zátěží autoimunitních chorob (např. autoprotilátky proti ostrůvkům pankreatu u příbuzných diabetiků I. typu, antikardiolipinové Ab – SLE, PBC- autoprotilátky proti mitochondriálním antigenům již desítky let před vznikem onemocnění) V této fázi nejsou obvykle ještě přítomné známky zánětlivého poškození cílových tkání.

Fáze propagace V této fázi již probíhá specificky zaměřená autoimunitní reakce provázená zánětem a objektivně prokazatelným poškozením cílových buněk, tkání nebo orgánů, s příslušnými klinickými známkami. Objevují se autoprotilátky specifické pro určitý typ autoimunitního onemocnění (např. anti-Sm autoprotilátky, anti-dsDNA u pacientů se SLE).

Fáze regulace V předchozí fázi propagace jsou zároveň aktivovány regulační mechanismy, které mohou ještě buď spontánně nebo s pomocí protizánětlivé či imunosupresivní léčby rozvoj onemocnění zastavit. Cílem léčebných zásahů je tuto fázi udržovat tak, aby nedocházelo k progresi onemocnění a k ireverzibilnímu poškození orgánů (spontánní remise/léčebně indukovaná remise).

Fáze rezoluce nebo progrese Předchozí fáze regulace se může vyvíjet různými směry: - spontánní remise a zastavení (trvalé nebo alespoň přechodné) autoimunitního procesu - progrese onemocnění při selhání regulačních mechanismů. Dochází obvykle k rozvoji autoimunitní reakce proti více autoantigenům (“Determinant spreading”), laboratorně nacházíme celou řadu autoprotilátek. Může docházet např. k vzniku autoimunitních polyglandulárních syndromů nebo manifestaci dalších autoimunitních projevů– např. u pacientů se SLE vznik autoimunitní hemolytické anémie, autoimunitní trombocytopenie atd.). Výrazná zánětlivá reakce v cílových orgánech. Cílem léčebných zásahů je zastavit fázi progrese a vrátit ji do fáze regulace/remise.

Fáze ireverzibilního poškození Poslední fáze autoimunitní reakce V důsledku zánětlivého poškození dojde k trvalému poškození cílových orgánů (např. zničení Lanhgerhansových ostrůvků u diabetiků I. typu) Autoimunitní reakce v této fázi obvykle vyhasíná a dochází k vymizení autoprotilátek/autoreaktivních T ly. Zánětem poškozené funkční tkáně jsou nahrazeny nefunkčním vazivem Léčebné zásahy v této fázi spočívají v symptomatické terapii nahrazující zničené tkáně (substituce příslušnými hormony, kloubní náhrady, transplantace orgánů apod.).

Autoimunitní choroby Systémové Orgánově specifické Orgánově lokalizované

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémová - orgánově nespecifické autoprotilátky - postiženo více orgánů a tkání - převážně imunokoplexový typ poškození tkání Orgánově specifická - orgánově specifické autoprotilátky nebo autoreaktivní T ly - postižení převážně jednoho orgánu - humorální i buněčné mechanismy Orgánově lokalizovaná - postižení převážně jednoho orgánu, navíc výskyt řady systémových příznaků

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémový lupus erythematodes Revmatoidní artritida Sjögrenův syndrom Dermatopolymyozitida Systémová sklerodermie Smíšená choroba pojiva Antifosfolipidový syndrom Vaskulitidy

AUTOPROTILÁTKY PROTI JADERNÝM STRUKTURÁM Autoprotilátky: ANA (anti-nuclear antibodies), dsDNA (anti-double-stranded DNA), ENA (extractable nuclear antigens)

Anti Nuclear Antibodies (ANA) Vyšetřují se INF pod fluorescenčním mikroskopem Typicky vyšetření pomocí HEp-2 buněk Mohou ukázat na přítomnost autoprotilátek nejen proti jaderným, ale i cytoplazmatickým strukturám

ANA –fluorescenční obrazy HEp-2: homogenní fluorescence HEp-2: zrnitá fluorescence HEp-2: centromerová fluorescence HEp-2: fluorescence jadérek (Anti-Scl-70)

Autoprotilátky proti ENA = autoprotilátky proti extrahovatelným jaderným antigenům V podstatě podskupina jaderných antigenů Vyšetřují se ELISA metodikou

Autoprotilátky proti ENA autoprotilátky proti ENA: SS-A, SS-B (SLE, SS), a-Sm (SLE), a-RNP (MCTD), a-Scl-70 (Scl), a-Jo-1 (DM) a-Jo-1: jemně zrnitá fluorescence cytoplazmy s max.perinukleárně SS-A, SS-B: jemně zrnitá fluorescence jader a-RNP, a-Sm: zrnitá fluzorescence jader

a-dsDNA Jako substrát je využíván prvok Crithidia luciliae, který obsahuje kinetoplast (mitochondrie) obsahující dsDNA. Kinetoplast neobsahuje ssDNA ani histony a další antigeny. antigen: dsDNA klinická asociace: významný autoantigen u systémového lupusu, se specifitou okolo 95%. pozitivní negativní A.R Bradwell, R.G. Hughes: Atlas of tissue autoantibodies. Atlas of Hep-2 patterns

Orgánově nespecifické autoprotilátky Klinické využití ANA Systémový lupus erythematodes dsDNA ENA- SS-A,SS-B Sjögrenova choroba, Systémový lupus erythematodes ENA-Scl-70 Systémová sklerodermie ENA-Sm ENA-Jo-1, PL-7, PL-12 Dermatomyozitida/polymyozitida ACA (centromery) CREST syndrom, systémová sklerodermie RF Revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom ANCA Vaskulitické syndromy typu Wegenerovy granulomatózy(cANCA) a nodózní polyarteritidy (pANCA) APA Antifosfolipidový syndrom

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES multiorgánové systémové onemocnění postihuje převážně ženy v reprodukčním období prevalence 1:4000 autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

AUTOPROTILÁTKY Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A, SS-B, Sm), proti nukleozomům, fosfolipidům

KLINICKÉ PROJEVY SLE artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) kožní postižení postižení lymfatických uzlin a sleziny hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie) plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLE gastrointestinální postižení (vaskulitida, pankreatitida, hepatitida) lupusová nefritida postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA zánětlivé onemocnění charakterizované přítomností chronické synovitidy vedoucí ke vzniku kloubních erozí, s progresí RA dochází k destrukci chrupavky a vzniku deformit příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace mimokloubní postižení – revmatoidní uzly, vaskulitis, perikarditis, uveitis, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RA laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

SJÖGRENŮV SYNDROM chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže) 2 formy- primární sekundární (asociovaná s jinými autoimunitními chorobami SLE, RA..) projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida

SJÖGRENŮV SYNDROM systémová manifestace SS: neerozivní polyartritida, pankreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy jedno z nejčastějších AI onemocnění spojen se zvýšeným rizikem non-hodgkinských lymfomů

AUTOPROTILÁTKY autoprotilátky ANA- zrnitý typ, ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B)

Vaskulitidy široká skupina chorob charakterizovaná nekrotizujícím zánětem cév, který vede k trombózám či tvorbě aneuryzmat poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů histologicky nález proliferace intimální vrstvy, známky trombózy a fibrinoidní nekrózy hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

Vaskulitidy p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom) c- ANCA (proteináza 3) pozitivní (Wegenerova granulomatóza)

Klasifikace Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida) Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc) Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg-Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura) Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

Dermatopolymyozitida systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida) myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1) infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

Projevy bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy papuly- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky dysfagie, postižení dýchacích svalů myokarditida, srdeční arytmie

Ruce mechanika Heliotropní exantem Gottronovy známky

Diagnostika v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu abnormální elektromyogram ( nízké potenciály motorických jednotek) biopsie svalů (zánětlivá infiltrace s nálezem lymfocytů, makrofágů, plazmatických buněk, PMN a eozinofilů+ degenerace a nekróza myofibril se současnými známkami regenerace) často jako paraneoplastický projev

Autoprotilátky ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza)

Systémová skleróza skleróza kůže a/nebo dalších orgánů Difúzní sklerodermie (progresivní systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zejm.plíce a GIT) Limitovaná forma je mnohem lehčí Limitovaná forma je často součástí CREST syndromu (CREST: podkožní kalcifikace, Raynaudův syndrom, Ezofageální dysmotilita, Sklerodaktylie, Telangiektázie)

Immunologické nálezy ANA, ENA: anti-Scl-70 (fluorescence jadérek), anti-centromery

Smíšená choroba pojiva (MCTD) Kombinuje příznaky polymyozitidy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyozitidy (překryvný (overlap) syndrom) Projevy: bolestivost/otoky kloubů, neklid, Raynaudův fenomen, myositida, sklerodaktylie Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá fluorescence jader (ANA) a anti-U1-RNP protilátky (ENA)

Systémové autoimunity Základy imunologie-Hořejší, Bartůňková

Systémové autoimunity

https://www.youtube.com/watch?v=WgfFcpAD9XQ

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Ulcerózní kolitida Crohnova choroba Celiakie Autoimunitní hepatitidy Primární biliární cirhóza Primární sklerotizující cholangoitida Plicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Ulcerózní kolitida chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida) autoprotilátky proti atyp.p ANCA, a- tlusté střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Crohnova choroba chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle) Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas

Primární biliární cirhóza chronické zánětlivé onemocnění charakterizované obliterací malých intrahepatálních žlučovodů a periportálním zánětem, vedoucím k fibróze a následně cirhóze infiltrace cytotoxickými T lymfocyty (CD8+) způsobuje poškození biliárních cest, nepostihuje jaterní parenchym

Primární biliární cirhóza V 90% postiženy ženy středního věku Projevy: ikterus, hepatosplenomegalie, svědění kůže, artralgie, únava, pigmentace kůže, xantomy, xantelazmata, osteomalacie Laboratorní vyšetření: elevace ALP, GMT Pomocná vyšetření: biopsie jater

Autoprotilátky Nepřímá fluorescence antimitochondriálních protilátek AMA– krysí ledviny, ANA jaderné tečky –Hep2 buňky

Autoimunitní hepatitidy autoimunitní chronický zánět jaterní tkáně postihuje mladé dospělé, hlavně ženy dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy klinické příznaky dlouho němé nebo nespecifické (únava), náhodný záchyt vyšších JT(ALT, AST), hypergamaglobulinemie

AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDY typ I - autoprotilátky proti ASMA, ANA, ANCA, SLA typ II – autoprotilátky proti antigenům mikrozómů LKM-1 (mikrosomy jater a ledvin) a/nebo LC-1 (jaterní cytosol) typ III - autoprotilátky proti rozpustným jaterním antigenům SLA typ IV - překryvný syndrom s PBC - AMA

Celiakie (glutenová enteropatie) vyvolaná nesnášenlivostí lepku, vede k poškození sliznice tenkého střeva Gastrointestinální projevy – chronický průjem a neprospívání, bolesti břicha, nauzea, zvracení, meteorismus Extraintestinální projevy – únava, osteoporoza, anemie, menší vzrůst, dermatitis herpetiformis, amenorea, deprese, infertilita, alopecie, vitiligo.. Dg. Autoprotilátky - proti trangslutamináze, proti endomyziu + biopsie sliznice tenkého střeva Léčba bezlepková dieta

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Autoimunitní endokrinopatie Autoimunitní neurologická onemocnění Autoimunitní cytopenie Autoimunitní kožní onemocnění Autoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom Atrofická gastritida s perniciózní anémií

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza) autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty – stimulují růst štítné žlázy a produkci hormonů autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

Juvenilní diabetes mellitus destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu nedostatečná sekrece inzulinu projevy- příznaky DM imunologie: autoprotilátky proti GAD- dekarboxyláza kyseliny glutamové (primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

Autoimunitní polyglandulární syndromy postihuje geneticky predisponované jedince, převážně mladší ženy kombinace různých autoimunitních endokrinologických onemocnění projevy, laboratorní a imunologické vyšetření: dle sdružených podjednotek

Klasifikace Typ I Typ II Typ III Candidiáza Addisonova choroba Hypoparathyreoidismus Autoimunitní postižení reprodukčního systému Alopecie, Malabsorpce Autoimunitní hepatitida Typ II Addisonova choroba Autoimunitní thyreoiditida (Graves-Basedow) IDDM Autoimunitní postižení reprodukčního systému,Vitiligo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myasthenia gravis) Typ III Autoimunitní thyroiditida IDDM nebo Perniciózní anémie nebo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myasthenia gravis)

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) Myasthenia gravis Roztroušená skleróza

Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) zánětlivá demyelinizační periferní neuropatie začátek často 1-3 týdny po infekci (Campylobacter jej.) příznaky: rychle progredující slabost a parestézie DK, HK s postupem na oční a dýchací svaly, vedoucí k respiračnímu selhání imunologické vyšetření: autoprotilátky proti membráně gangliosidů (zkříženě reagují s lipopolysacharidy Campylobacter jejuni)

Myasthenia gravis onemocnění charakterizované přítomností autoprotilátek proti Ach receptorům Ab po vazbě na postsynaptickou membránu neuromuskulárního spojení blokují převod vzruchu přes nervosvalovou ploténku IK působí sek. poškození nervosvalové ploténky projevy: postupně progredující svalová slabost postižením okulokutánních svalů (ptóza víček, diplopie), postižení svalů tváře a faryngu (dysartrie, dysfagie), kosterního svalstva (potíže při chůzi do schodů, postižení dýchacích svalů) Pomocná vyšetření: EMG

Roztroušená skleróza chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře Dg. - vyšetření likvoru- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně- oligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi - MRI - evokované potenciály

AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE Hemolytická anémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění

Diagnóza autoimunitního onemocnění NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí faktory) Laboratorní vyšetření - imunologické (diagnóza autoimunity, určení podtypu autoimunity) Laboratorní vyšetření biochemické, hematologické a zobrazovací metody - posouzení aktivity choroby, funkční a morfologické poškození orgánů (aktuálnost terapie) Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození

Léčba autoimunit Systémové autoimunity - nespecifická imunosuprese Orgánově specifické autoimunity- nespecifická imunosuprese u endokrinopatií - substituční léčba produktu žlázy zničené autoimunitním procesem (inzulín, T hormony) Idea- obnova autotolerance indukce tolerance vůči známému autoantigenu (kolagen II, uveální antigen, bazický myelinový protein- Copaxone) Korekce definovaných imunodeficitů Minimalizace známých spouštěcích faktorů

LÁTKY S IMUNOSUPRESIVNÍM PŮSOBENÍM GLUKOKORTIKOIDY LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY

GLUKOKORTIKOIDY Lipofilní látky- prostupují přes cytoplazmatickou membránu → v cytoplazmě se vážou na specifické receptory → přestup do jádra a vazba na DNA zásah do transkripce genů kódujících různé proteiny redukce transkripce genů pro prozánětlivé cytokiny omezení účasti buněk imunitního systému v místech zánětu (ovlivnění endotelií, snížení chemotaxe) ovlivnění počtu a funkce buněk imunitního systému pulsní podání i.v., prolongovaná léčba p.o.

Nežádoucí účinky kortikosteroidů vliv na psychiku atrofie kůže katarakta akné hirsutismus proximální myopatie hypertenze žaludeční vředy diabetes mellitus Cushingoidní habitus suprese nadledvinek zvýšená náchylnost k infekcím aseptická nekróza zhoršení růstové dynamiky u dětí osteoporóza horší hojení ran

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ Azathioprin (Imuran)- zásah do biosyntézy purinových bází- deplece buněčných zásob purinů → útlum syntézy RNA a DNA působí cytotoxicky na dělící se T a B lymfocyty po stimulaci antigenem RA, SLE, RS, transplantace toxicita na kostní dřeň (granulocytopenie, trombocytopenie) Mykofenolát mofetil (CellCept)→ blok syntézy guanosinu → inhibice proliferace T a B lymfocytů, interference s adhezivními interakcemi mezi leukocyty a endotelovými buňkami transplantace solidních orgánů

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ Cyklofosfamid → alkylační látka, alkylace a cross-links makromolekuL DNA, RNA → snížení počtu a funkce T a B lymfocytů, snížení tvorby protilátek (lymfopenie) RA, SLE, RS, vaskulitidy, transplantace dlouhodobé podávání spojeno s Ca močového měchýře Metotrexát - antagonista kys.listové, blok syntézy DNA → snížení tvorby protilátek, útlum působení IL-1, snížení tvorby IL-5, indukce IL-10 a 4 = přesun Th1 aktivity k Th2 RA, vaskulitida, systémové onemocnění pojiva

LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ Vazba na imunofiliny blokuje signální cestu využívající kalcineurin (fosfatáza) → brání transkripci a produkci IL-2, který je hlavním cytokinem způsobujícím proliferaci T-lymfocytů, které spouštějí rejekční mechanizmy. Alogenní transplantace orgánů, autoimunity Nežádoucí účinky: nefrotoxicita, neurotoxicita, hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus Cyklosporin A a tacrolimus - blok buněčné aktivace na přechodu z fáze G0 do G1

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY Reagují se solubilními makromolekulami nebo membránovými proteiny Reakce vede k neutralizaci jejich biologického účinku – blok signální cesty, indukce apoptózy Myší původ – čistě myší se již nepoužívají, tendence k nahrazení lidskými imunoglobuliny (chimerické, humanizované-myší protein jen v oblasti přímo reagující s antigenem, humánní)

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY Využití: nádorová imunologie (lymfom z B řady anti-CD20), autoimunitní choroby (anti-TNFα), transplantační imunologie (anti-CD3) Nežádoucí účinky- akutní cytokinová reakce po infusi- (teplota, třesavka, nevolnost způsobená uvolněním IL 6 a TNF)

Příklady: Anti T terapie monoklonální protilátky proti CD 3, CD 4, CD 52, CD 25 (basiliximab) orgánové transplantace- rejekce, GVH Anti B terapie monoklonální protilátky proti CD 20 (Rituximab) lymfomy, autoimunity Anticytokinová terapie monoklonální protilátky proti TNF - alfa infliximab (Remicade) - chimérická adalizumab (Humira) - humanizovaná Etanercet (Enbrel) – humanizovaná, inhibitor receptoru nežádoucí účinky: indukce autoprotilátek anti-dsDNA, zvýš. incidence tbc indikace: RA, Crohn, Bechtěrev Anti-adhezivní molekuly monoklonální protilátky proti α4-integrinu - natalizumab (Tysabri) - léčba RS

Děkuji za pozornost !