Poruchy nervosvalového přenosu myasthenia gravis myasthenické syndromy

Schéma synaptické štěrbiny

antiMuSK protilátky inhibují AChR shlukování Shlukování AChRs je závislé na ose agrin/MuSK/RAPsyn Nervová terminála Agrin MuSK Fetální AChR RAPsyn Fosforylace Svalové vlákno antiMuSK protilátky inhibují AChR shlukování ale nemění počet AChR

S Tzartos, J Lindstrom and others Topologie AChR Fetální Adultní g e a a a a d b d b ACh/a-BuTx binding site S Tzartos, J Lindstrom and others

Etiopatogeneze postsynaptické poruchy (MG ) Rozhodující roli má thymus • 10-15% pacientů – thymom folikulární hyperplázie cca 50% zbylí prostá involuce thymu •Myoidní buňky epitelu thymu exprimují antigenní epitopy Achr •Thymomy exprimují různé Ag

Protilátky u MG • Anti Achr pozitivní – Ab Achr IgG1-3 80% u generalizované formy 50% u oční formy •Anti Achr negativní - seronegativní MG – představují 20% •MuSK IgG4 (muscle specific thyrosin kinasa) •Anti LRP4 (low density lipoprotein receptor related protein4) •CoIQAb (anchor acytylcholin enterase)

Mechanismus působení anti-AChR protilátek Complement- dependent lysis Blokování funkce Seminář EMG 4/2010 Tzartos, Drachman, Engel and others

Seminář EMG 4/2010

Nízkofrekvenční stimulace - dekrement Seminář EMG 4/2010

Patogeneze presynaptické poruchy – myasthenický syndrom Porucha v oblasti napěťově řízených kalciových kanálů (IgG VGCC) na presynaptickém segmentu Vázne influx Ca2+ iontů do presynaptického segmentu Vázne aktivace CAM kinázy, která je potřebná k uvolnění ACH vezikul Vázne uvolnění ACH vezikul do synaptické štěrbiny Vázne aktivace AChR na postsynaptické membráně Vázne nervosvalový přenos a vzniká svalová slabost Opakovaný pohyb zvýší influx Ca2+ iontů presynapticky a přenos se zlepší a zlepší i sval.síla •Více jak z 80% u paraneoplázie (ca plic, lymfom)

Vysokofrekvenční stimulace - inkrement Seminář EMG 4/2010

Klasifikace poruch NM přenosu - klinická ZÍSKANÉ autoimunitní - myastenia gravis, LEMS toxické - botulismus, organofosfáty, Mg, ATB KONGENITÁLNÍ /jen příklady-je jich mnoho / presynaptická-defekt tvorby vesikul, skladování ACH synaptická - defekt ACHE postsynaptická - slow channel syndrom

Klasifikace poruch NM přenosu elektrofyziologická Postsynaptická - MG,organofosfáty,kurare,kongenitální myastenické syndromy Presynaptická - LEMS, botulismus, Mg Pre + postsynaptická - paraneoplastický, léky indukovaný/ATB,prokainamid/, kombinace LEMS + MG

Myasthenia gravis

Historické poznámky Myasthenia (řecky – svalová slabost) Gravis (latinsky – “vážný nebo těžký”) První deskripce v 17.století Sir Thomas Willis “a woman who spoke freely and readily enough for a while, but after a long period of speech was not able to speak a word for one or two hours”

Léčba MG physostigminem In 1934, whilst still a Medical Officer at St. Alfege’s Hospital, Dr. Mary Walker discovered that a subcutaneous injection of physostigmine could (temporarily) restore muscle function in a patient with myasthenia gravis. Physostigmine was used at that time as an antidote for curare poisoning. Dr. Walker had thought that the signs and symptoms of myasthenia gravis resembled curare poisoning and that myasthenia gravis might be caused by a circulating curare-like substance --- if this were so then the signs and symptoms of myasthenia gravis would be alleviated by physostigmine. The first case of myasthenia gravis to be successfully treated with physostigmine was ‘Mrs. M.’ and the case report was published in the Lancet 2nd June 1934, pp1200-1. “Mrs. M.” Walker MB. Lancet 1934;1:1200-1

První thymektomie 1939 Alfred Blalock 21 letá žena s thymomem a MG Vysazen prostigmin Bez recidivy symptomů v dalších 3 letech “We wish to emphasize again the absence of conclusive proof that the improvement noted in our patient is due to removal of the tumor..” Ann Surg 1939;110:544

Epidemiologie v naší populaci je prevalence 10-25 : 100 000 převaha ženského pohlaví 2 : 1 u subtypu 1 Převaha mužského pohlaví 2 : 1u subtypu 2 2 základní klinické subtypy   1/ myasthenia gravis I.typ - mladé ženy do 30 let s thymomy a dobrou odpovědí na thymektomii a farmakoterapii 2/myasthenia gravis II.typ - muži i ženy starší 60 let s menší korelací k thymomu a horší odpovědí na farmakoterapii

Klasifikace MG (dle Ossermana) Okulární formy – 10% - ptóza, diplopie, okohybné poruchy – Gorelikův a Simpsonův příznak Generalizované formy IIa lehká – pouze končetinové svaly, bez bulbárních symptomů IIb těžká – končetinové + bulbární symptomy III předchozí + respirační insuficience IV myastenická krize - UPV

Klinické symptomy Kolísavá svalová slabost Ptóza, diplopie Dysfonie, dysfagie Slabost pletencových svalů Efekt inhibitorů AChE

Diagnostický algoritmus 1/ farmakologické Syntostigmin nebo Pyridostigmin 2/ serologické identifikace protilátek proti AchR užitím radioimunoassaye 3/ elektrodiagnostické Test repetitivní stimulace Single fiber EMG

Terapie MG I.thymektomie u všech pacientů, kteří jsou únosní s thymomem nebo hyperplazií thymu, ale i neprokázaná hypertrofie thymu.   II.Konvenční konzervativní terapie 1/Cholinergika - reverzibilní inhibitory ACHE 2/Glukokortikoidy - prednison, methylprednisolon 3/Imunosupresiva - azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, mykofenolát mofetil 4/ Intravenózní imunoglobuliny – myastenická krize-kde nejde TPF 5/ Terapeutická plasmaferéza TPF – myastenická krize – rychlý efekt 6/ Radiační terapie - u maligním thymomů