Imunodeficience a autoimunitní onemocnění Martin Liška

Imunodeficity Humorální – nespecifické - komplemet, MBL, specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty) Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

Imunodeficity – kritická věková období projevů Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené i přechodné 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity, sekundární imunodeficity 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny životního stylu, některé typické infekce první projevy běžného variabilního imunodeficitu Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu) Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních imunodeficitů, následky poruchy funkce

Imunodeficity – hlavní klinické rysy Protilátky - mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie) respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy GIT – průjmy Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse postižení různých systémů otoky u HAE – deficience C1-INH T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové respirační – pneumonie, sinusitidy Fagocyty - abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce granulomatozní záněty

Primární imunodeficience

I. Poruchy fagocytózy 1/ Kvantitativní – snížení počtu granulocytů (mutace elastázy neutrofilů) Kongenitální chronická agranulocytóza Cyklická agranulocytóza (neutropenie)

I. Poruchy fagocytózy 2/ Kvalitativní poruchy narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD) X-vázaná (60%), event.recesivní dědičnost porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event.jeho aktivace → neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např.H2O2) neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např.Staph.aureus nebo Pseudomonas aeruginosa) Kl.obraz: tvorba granulomů v orgánech Dg: test vzplanutí (FCM) Ter: ATB profylaxe, u těžších případů BMT

II. Poruchy komplementu a/ Hereditární angioedém (HAE) Absence nebo funkční porucha C1 inhibitoru → nekontrolovaná aktivace kininového systému → otoky Otoky kůže, sliznic úst a hrtanu (život ohrožující), střevní sliznice (napodobují NPB) Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický nebo stomatologický výkon, interkurentní infekt Ter: preventivně – androgenní hormony, EACA, koncentrát C1- inhibitoru akutně – koncentrát C1-inhibitoru nebo čerstvé plazmy - nově se podává blokátor receptoru pro bradykinin (ikatibant) nebo rekombinantní C1- inhibitor

III. Poruchy protilátek a/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná ) blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit Brutonovy tyrozinkinázy neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, absence B-lymfocytů Kl.obraz: pneumonie, pyogenní otitidy způsobené zjm. opouzdřenými mikroby Ter: celoživotní substituce Ig b/ CVID (Common Variable Immunodeficiency), běžný variabilní imunodeficit porucha funkce B-lymfocytů, výrazné snížení IgG a IgA, počty B-lymfocytů normální připomíná a/, ale projevy začínají později (ve 2. - 3. dekádě života) Kl.obraz: recidivující respirační infekce, hlavně pneumonie Ter: substituce Ig

III. Poruchy protilátek c/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm.IgG, upraví se do cca 3 let věku častější výskyt zjm.respiračních infekcí Ter: podávání ATB, event.až Ig d/ Selektivní deficit IgA porucha funkce B-lymfocytů Kl.obraz: recidivující lehčí infekce respirační, často bez příznaků e/ Selektivní deficity podtříd IgG a specifických IgG protilátek projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými bakteriemi (H.influenzae, Pneumokoky)

IV. Kombinované poruchy a/ SCID (Severe Combined Immunodeficiency), těžký kombinovaný imunodeficit X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i buněčné imunity těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis) imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-, nízké Ig Formy: X-vázaná forma – nejčastější, T-B+NK-, defekt společného gamma řetězce pro receptory důležitých cytokinů → absence T-lymfocytů AR forma – T-B-, enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA → lymfopenie Ommenův sy. - defekt rekombináz → porucha VDJ rekombinace → proliferace jednoho nebo více klonů autoreaktivních T-lymfocytů Ter: přechodně ATB, IVIG zásadní význam má BMT u deficitu ADA úspěšná genová terapie

IV. Kombinované poruchy b/ diGeorge syndrom porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3.a 4. žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek) srdeční vady Kl.obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizují Ter: kompletní = BMT, parciální = symptomatická

V. Imunodeficience s dysregulací imunity a/ X-vázaný lymfoproliferativní syndrom (XLP) Abnormální odpověď na infekci EBV, která vede k nekontrolované lymfoproliferaci Porucha genů lokalizovaných na chromozómu X - mutace genu kódujícího protein asociovaný se signální aktivační molekulou lymfocytů SLAM (SAP) nebo inhibitor apoptózy (XIAP) Dochází k nekontrolované lymfoproliferaci a poruše funkce NK buněk EBV infekce probíhá fulminantně nebo až fatálně s jaterním selháním → pacienti, kteří přežijí, jsou ohroženi rozvojem B lymfocytárních lymfomů, hypogamaglobulinémie podobné CVID nebo aplastické anémie Pokud není před vznikem EBV infekce provedena transplantace kostní dřeně, bývá onemocnění dříve či později smrtelné.

VI. Dobře definované syndromy s imunodeficiencí a/ HyperIgE syndrom (HIES, Jobův syndrom) Ekzém + kombinovaný imunodeficit projevujícími se recidivujícími abscesy (tzv. studené abscesy) + opakované sinopulmonální infekce Onemocnění má buď častější AD formu podmíněnou mutací genu STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), nebo méně často formu AR podmíněnou mutací genu DOCK8 (Dedicator Of CytoKinesis 8) Kl.obr.: projevy často již v kojeneckém věku recidivující stafylokokové abscesy v kůži, plicích, kloubech nebo vnitřních orgánech recidivující sinopulmonální infekce, pneumatocele těžký atopický ekzém u AD formy poruchy skeletu (hrubé rysy obličeje, spontánní fraktury kostí, osteopenie), opožděná erupce zubů

VI. Dobře definované syndromy s imunodeficiencí a/ HyperIgE syndrom (HIES, Jobův syndrom) Dg: klinické rysy enormně vysoké hladiny sérového IgE (˃ 2000 IU/ml) genetické vyš. Ter: profylaktické podávání protistafylokokových antibiotik dermatologická terapie ekzému abscesy se léčí chirurgicky

VI. Dobře definované syndromy s imunodeficiencí b/ Wiskott-Aldrichův syndrom (WAS) X-vázaná, recesivně dědičná porucha snížení počtu trombocytů, které jsou navíc malé (mikrotrombocytopenie), ekzém a imunodeficience Podkladem je mutace genu WASp vedoucí ke snížené produkci proteinu WASp, který je exprimován zejména hematopoetickými buňkami (zajišťuje dynamické změny cytoskeletu nezbytné pro fungování imunitních buněk) Kl.obr: kombinovaná imunodeficience: snížení Ig (↓snížené IgM; ↑IgA a IgE) + porucha funkce T lymfocytů → opakované otitidy a sinusitidy, autoimunitní poruchy trombocytopenie → zvýšená krvácivost

VI. Dobře definované syndromy s imunodeficiencí b/ Wiskott-Aldrichův syndrom (WAS) Dg: klinické příznaky průkaz snížené exprese WASp leukocyty genetické vyš. Ter: léčba je symptomatická v případě vhodného dárce je možná BMT zkouší se i genové manipulace.

Substituční léčba imunoglobuliny vyrábějí se frakcionací lidské plazmy od většího množství (1000) dárců vyšetřování dárců, inaktivační postupy k minimalizaci rizika přenosu infekce obsahují pouze IgG, minimální obsah IgA preparáty pro i.v. (Gammagard, Octagam) nebo s.c. použití (Subcuvia, Gammanorm)

Indikace substituční léčby Primární protilátkové imunodeficity (IVIG) – zjm.XLA nebo CVID, přechodně i u těžkých kombinovaných imunodeficitů (SCID) Někdy je nutno podávat i u deficitu podtříd IgG nebo specifických protilátek Sekundární protilátkové imunodeficience – typicky leukémie z B lymfocytů, lymfomy

Dávkování IVIG Agamaglobulinémie – i.v. imunoglobuliny 400-600 mg/kg/měsíc Pravidelná substituce v denních stacionářích v intervalech 3-4 týdnů V posledních letech se stále častěji prosazuje „home therapy“ - aplikace subkutánních Ig infúzní pumpou (cca každých 5-7 dnů, větší komfort pro pacienta, méně nežádoucích reakcí)

Nežádoucí účinky léčby Alergické reakce až anafylaktický šok U menších reakcí (třesavka, bolest hlavy, třesavka) obvykle postačí jen zpomalení infúze Někdy je nutné podat před aplikací infúze KS Změna preparátu (nižší obsah IgA)

VI. Sekundární imunodeficity AIDS Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa, chřipka Metabolické poruchy – diabetes, urémie Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním buňkám – neutrofily, lymfocyty Chronické choroby GIT a jater Maligní onemocnění Popáleniny, pooperační stavy, traumata Těžké výživové karence Chronické infekce Ionizující záření Polékové imunodeficience, imunosuprese Chronický stress Chronická expozice chemickým škodlivinám

Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Způsoben Retrovirem HIV 1 nebo HIV 2 Současná incidence 37 mil.lidí, nejvíce postižena střední Afrika, 2mil. nových infekcí za rok, 1.2 mil. Úmrtí za rok CZ:10/14 - HIV+ 2330, AIDS 423, úmrtí 310 Virus napadá buňky nesoucí CD4 (CD4+ pomocné T-lymfocyty); rovněž infikuje makrofágy a buňky CNS Virus vstupuje do buněk prostřednictvím CD4 receptoru nebo některých molekul pro chemokiny (CCR5, CXCR4) Genom viru se přepíše do lidské DNA pomocí enzymu reverzní transkriptázy a infikované buňky pak zajišťují replikaci viru Přenos: pohlavním stykem tělními tekutinami (krev, krevní produkty) z matky na dítě (prenatálně, při porodu, kojením)

Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Fáze: akutní - 3-6 týdnů po primoinfekci - nespecifické chřipkové příznaky nebo asymptomatické asymptomatická - měsíce až roky - replikace viru, pokles počtu Th-lymfocytů symptomatická - významné snížení Th-lymfocytů - horečky, pokles hmotnosti, nechutenství - infekce (orofaryngeální kandidóza), autoimunitní poruchy, malignity, alergie AIDS – zhroucení imunitního systému - oportunní infekce: pneumocystová pneumonie, Cryptococcus, Mycobacteria, Toxoplasmosis atd. - malignity (Kaposiho sarkom, Burkittův lymfom)

Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Diagnostika: Sérologická – specifické protilátky, 4-12 týdnů po primoinfekci Stanovení antigenu p24 – možné už před sérokonverzí Stanovení virové RNA – možné už před sérokonverzí, PCR Počty Th-lymfocytů Léčba: - HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) – kombinace nukleosidového (Zidovudine) a nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (Nevirapin) a inhibitoru proteázy (Lopinavir)

Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Léčba: Antibiotická a antimykotická profylaxe Prevence TBC (isoniazid) Substituce Ig

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA rozvíjí se po prolomení autotolerance způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání faktory podílející se na prolomení autotolerance: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémová - postiženo více orgánů a tkání Orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán, provázeno postižením dalších orgánů Orgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémový lupus erythematodes Revmatoidní artritida Sjögrenův syndrom Dermatopolymyozitida Systémová sklerodermie Smíšená choroba pojiva Vaskulitidy

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

SLE - AUTOPROTILÁTKY Systémové autoprotiátky: anti-nukleární (ANA), proti dvoušroubovicové DNA (dsDNA), proti extrahovatelným nukleárním antigenům (ENA) - SS-A/Ro, SS-A/La, Sm, proti nukleozomům, proti fosfolipidům (APA)

KLINICKÉ PROJEVY SLE artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) kožní postižení postižení lymfatických uzlin a sleziny hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie) plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLE gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida, slizniční ulcerace) lupusová nefritida postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA systémové chronické zánětlivé onemocnění, postižení kloubních synoviálních membrán příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace mimokloubní postižení – vaskulitis, perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RA laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie autoprotilátky: proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), dále a-CCP, ANA RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

SJÖGRENŮV SYNDROM chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže) Primární SS– samostatně Projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida Další projevy: neerozivní polyartritida, pankreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy

SJÖGRENŮV SYNDROM Celkové příznaky: únava, slabost, subfebrilie Sekundární SS - asociován s jinými autoimunitními chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

AUTOPROTILÁTKY autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF

Vaskulitidy zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

Vaskulitidy - autoprotilátky p- ANCA (proti myeloperoxidáze) - pozitivní u mikroskopické polyangiitidy, sy.Churg- Straussové c- ANCA (proti proteináze) - pozitivní u Wegenerovy granulomatózy

Klasifikace vaskulitid Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida) Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc) Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg-Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura) Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Ulcerózní kolitida Crohnova choroba Celiakie Autoimunitní hepatitidy Primární biliární cirhóza Primární sklerotizující cholangoitida Plicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Ulcerózní kolitida chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida) autoprotilátky proti atyp.pANCA, a- tlusté střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT Crohnova choroba chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle) Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Autoimunitní endokrinopatie Autoimunitní neurologická onemocnění Autoimunitní cytopenie Autoimunitní kožní onemocnění Autoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza) autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty aTPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy), autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

Juvenilní diabetes mellitus destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu nedostatečná sekrece inzulinu projevy- příznaky DM imunologie: autoprotilátky proti GAD (dekarboxyláza kys.glutamové = primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) Myasthenia gravis Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární glykoprotein) likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně- oligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace

AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE Hemolytická anémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů

Léčba autoimunitních onemocnění Systémové - nespecifická imunosuprese: kortikoidy cytotoxické látky : alkylační látky - cyklofosfamid analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, antimetabolity - metotrexát antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus monoklonální protilátky Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese Endokrinopatie - substituční léčba produktem žlázy zničené autoimunitním procesem - inzulin, thyreoidální hormony