Patofyziológia imunitného systému Prof. MUDr. Ján Hanáček Csc

Úlohy imunitného systému Je to systém zabezpečujúci rozpoznanie telu vlastných a cudzorodých látok, ochranu vnútorného prostredia hostiteľa voči cudzorodým antigénom, predovšetkým antigénom infekčnej povahy Patofyziologické zmeny v činnosti IS sa prejavia nerovnováhou v zmysle zvýšenej reaktivity IS zníženej reaktivity IS

Formy neadekvátnej odpovede imunitného systému Hypersenzitivita Zosilnená reaktivita voči environmentálnym antigénom (alergie Reaktivita namierená voči telu vlastným antigénom (autoimunita Aktivita zameraná voči tkanivám telu prospešným – transfúzia krvi, transplantáty (isoimunita. Hyposenzitivita Činnosť imunitného systému je nedostatočná vzhľadom na „potreby ochrany“ organizmu pred cudzorodými antigénmi (imunodeficientné procesy

Typy hypersenzitivity sa klasifikujú na základe zdroja antigénu voči ktorému je hypersenzitívna reakcia namierená Alergia: Def.: Ochorenie zapríčinené škodlivým prejavom hypersenzitívnej reakcie imunitného systému jedinca na environmentálne antigény Má dva aspekty: - imunitná reakcia, ktoré je telu prospešná - imunitná hypersenzitívna reakcia, ktorá je škodlivá pre organizmus príklady: atopická dermatitída, alergická rinitída, potravinové alergie, kožné kontaktné alergie, profesionálna expozícia – astma, Autoimunita porucha v imunologickej tolerancii antigénov vlastných tkanív imunitný systém reaguje proti vlastným antigénom tvorbou autoprotilátok, alebo namierením bunkami sprostredkovanej imunitnej odpovede voči telu vlastným štruktúram

Autoimunitné ochorenia Endokrinný systém hypertyreoidizmus (Grawesova choroba, autoimunitná tyreoditída, primárny myxedém, DM typ 1, Addisonova choroba, mužská a ženská sterilita, idiopatický hypopituitarizmus, parciálna pituitárna insuficiencia Koža pemphigus vulgaris, vitiligo, dermatitis herpetiformis Neuromuskulárny systém dermatomyozitída, roztrúsená skleróza, myasténia gravis, postvakcinačná a postvírusová encefalitída, polyneuritída, reumatická horúčka, kardiomyopatia GIT celiakia, ulcerózna kolitída, Crohnova choroba, atrofická gastritída, primárna biliárna cirhóza, protilátky proti intrinsic faktoru Oko Sjogrenov syndróm, uveitída

Imunokomplexová glomerulonefritída, Goodpasterov syndróm, Spojivové tkanivo spondylitis, reumatoidná artritída, systémový lupus erytematodes, polyarteritis nodosa, sklerodermia Obličky Imunokomplexová glomerulonefritída, Goodpasterov syndróm, Hemopoetický systém idiopatická neutropénia, lymfopénia,autoimunitná hemolytická anémia, autoimunitná trombocytopenická purpura, perniciózna anémia Respiračný systém Goodpasterov syndróm – interalveolárne septá Autoprotilátky sú produkované aj u zdravých jedincov, predovšetkým vo vyššom veku, toto je jeden z mechanizmov zodpovedných za proces starnutia - v dôsledku zníženej tolerancie k vlastným antigénom Organizmus mladších jedincov tiež produkuje autoprotilátky avšak bez vzniku autoimunitného ochorenia (tu je reakcia slabšia

Izoimunitné ochorenia imunitný systém jedinca reaguje proti tkanivám, alebo bunkám iného jedinca, ktoré boli podané za terapeutickým účelom – napríklad reakcia proti transfundovaným Er, štepu pochádzajúceho z darcovského organizmu za cudzorodé antigény môže IS matky považovať aj tkanivá plodu počas intrauterinného života

Patogenéza hypersenzitivity Patogenéza hypersenzitivity nie je presne známa, v patogenéza sa predpokladá účasť nasledovných faktorov: genetická predispozícia infekcie iné environmentálne faktory – znečisteniny v ovzduší, vode, potrave, rôzne psychogénne faktory

Patogenéza hypersenzitivity Väčšina chorôb zapríčinených hypersenzitívnou reakciou vzniká v dôsledku interakcie najmenej troch faktorov: a/ počiatočného stimulu/inzultu narúšajúceho imunitnú homeostázu b/ genetickej výbavy jedinca, ktorá determinuje „vnímavosť“ na počiatočný stimul c/ imunitný proces, ktorý zosilňuje počiatočný stimul

Mechanizmy imunitnej hypersenzitivity Typ I: IgE mediovaná alergická reakcia Typ II: tkanivovo špecifická reakcia Typ III: imunokomplexová reakcia Typ IV: bunkami sprostredkovaná reakcia Podľa časového hľadiska môže ísť o: včasnú hypersenzitívnu reakciu - vzniká rádovo do niekoľkých minút neskorú hypersenzitívnu reakciu - vzniká do niekoľkých hodín, prípadne dní po expozícii antigénu

Typ I hypersenzitívnej reakcie IgE mediovaná reakcia - ide o produkciu IgE proti špecifickému antigénu, - po opakovanom stretnutí organizmu s daným antigénom dochádza k degranulácii mastocytov na základe reakcie IgE s antigénom a uvoľneniu histamínu

Typ I hypersenzitívnej reakcie 2. Atopia – vlastnosť organizmu vyjadrujúca zvýšenú pohotovosť k alergickým reakciám atopický jedinec produkuje viac IgE a má aj viac receptorov pre Fc fragmenty IgE na povrchu žírnych buniek v porovnaní so zdravým jedincom jeden z mechanizmov participujúci na zvýšení produkcie IgE je aj znížená aktivita /deficiencia/ špecifických supresorových buniek tlmiacich produkciu IgE 3. Anafylaxia – rýchla a silná reakcia, ktorá sa rozvinie v priebehu niekoľkých minút Generalizovaná forma zahŕňa: svrbenie, erytém, zvracanie, kŕče GIT-u, hnačka, sťažené dýchanie, edém laryngu, angioedém, cievny kolaps, šok, smrť Kožná forma – znaky lokálneho zápalu

Typ II hypersenzitívnej reakcie Charakteristika: deštrukcia cieľových buniek prostredníctvom protilátok, ktoré sú namierené proti antigénom prítomným na povrchu týchto buniek – na ich membráne Vysvetlenie: Okrem HLA systému antigénov majú bunky jednotlivých tkanív tzv. TSA – tkanivovo špecifické antigény, ktoré sú exprimované len na určitom type buniek. V dôsledku limitovanej distribúcie TSA je tento typ ochorenia „ohraničený“ na tkanivo, ktoré uvedené antigény exprimuje.

Mechanizmy participujúce na deštrukcii buniek pri type II hypersenzitívnej reakcie: Protilátka sa naviaže na TSA cieľových buniek, vzniká komplex antigén+protilátka, čo vedie ku aktivácii komplementu a iniciuje sa kaskáda komplementovej reakcie, ktorej výsledkom je lýza buniek nesúcich na povrchu už spomenutý komplex. Príklady: autoimunitná hemolytická anémia, transfúzna reakciu voči bunkám darcu Protilátka sa naviaže na TSA „cieľových buniek“ (opsonizácia), makrofágy sú schopné takéto bunky identifikovať ako „cudzie“, následne ich fagocytujú a likvidujú

Mechanizmy participujúce na deštrukcii buniek pri type II hypersenzitívnej reakcie: Protilátka naviazaná na TSA – Fc receptory cytotoxických buniek sú schopné rozpoznávať antigén na „cieľových“ bunkách, následne dochádza k väzbe cytotoxických buniek na cieľové bunky, cytotoxické bunky uvoľnia substancie, ktoré spôsobia lýzu „cieľovej“ bunky – protilátka obsadí a zmení receptor na membráne cieľových buniek, ktoré je určené pre väzbu špecifického liganda pre daný receptor, čím môže dochádzať k zablokovaniu jeho väzby, čo sa prejaví zmenou funkcie funkcie cieľových buniek – napríklad Grawes – Basedovova choroba

Typ III hypersenzitívnej reakcie Charakteristika: pri tomto type hypersenzitívnych reakcií dochádza k tvorbe komplexov antigén protilátka v cirkulácii (v krvi a následne dochádza k depozícii cirkulujúcich imunokomplexov do cievnej steny na rôznych miestach, prípadne sa deponujú extravaskulárne na rôznych miestach v organizme.Tento typ hypereaktivity nie je orgánovo špecifický Škodlivý efekt cirkulujúcich imunokomplexov spočíva opäť v aktivácii komplementu, v stimulácii fagocytárnej aktivity neutrofilných leukocytov, ktoré fagocytujú imunokomplexy. V procese fagocytózy dochádza k uvoľneniu lysozomálnych enzýmov z NE -LE, ktoré následne môžu poškodiť tkanivo.

Ochorenia spôsobené III. typom hypersenzitívnej reakcie Sérová choroba - ochorenie nazvané podľa druhu cudzorodého antigénu vpraveného do organizmu človeka - generalizovaná depozícia imunokomplexov v cievnej stene, kĺboch a obličkách - symptómy a znaky tohto ochorenia zahŕňajú horúčku, začervenanie povrchu kože, bolesti, zväčšenie lymfatických uzlín Raynaudov fenomén - od teploty závislá depozícia imunokomplexov v cievach periférnych tkanív (tkanív vystavených pôsobeniu chladu (kryoglobulíny Arthusov fenomén Je to príklad lokalizovanej imunokomplexami spôsobenej zápalovej reakcie. Vzniká v dôsledku opakovanej lokálnej expozície cudzorodým antigénom, ktoré reagujú s preformovanými protilátkami v cievnej stene.

Typ IV hypersenzitívnej reakcie Charakteristika: tento typ reakcie je sprostredkovaný špecifickými senzibilizovanými T- lymfocytmi, protilátky tu nezohrávajú úlohu Typy senzibilizovaných T buniek sú: cytotoxické T- lymfocyty lymfokíny produkujúce T- lymfocyty Patologické procesy spôsobené týmto typom hypersenzitivity: Rejekcia transplantátu, tuberkulínová reakcia rejekcia tumorov, kontaktná alergia na kovy, brečtan Ochorenia spôsobené týmto typom hypersenzitivity Reumatoidná artritída – antigénom je kolagén typu II v kĺbovom tkanive Hashimotova tyreoditída – antigénom je proteín nachádzajúci sa v bunkách štítnej žľazy Diabetes mellitus typ 1 – antigénom je proteín B buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu

Patogenéza hyposenzitivity Táto porucha vyplýva z nedostatočnej činnosti imunitného systému a vedie k jej klinickej manifestácii v podobe imunodeficitu Deficiencia vo funkcii imunitného systému sa môže týkať jedného, alebo viacerých komponentov imunitného systému - napríklad B buniek, T buniek, fagocytujúcich buniek, komplementu Klasifikácia: Vrodené (primárne imunodeficity – v dôsledku genetickej poruchy Získané (sekundárne imunodeficity – vzniknuté v dôsledku inej choroby – napríklad nádorového ochorenia, vírusového ochorenia, alebo vzniknuté v dôsledku fyziologických zmien, napríklad starnutia

Ochorenia spôsobené imunodeficienciou Primárne defekty T buniek SCID – severe combined immune defficiency (SCID Di Georgeov syndróm - aplázia alebo hypoplázia týmusu Primárne poruchy B buniek agamaglobulinémia selektívne deficiencie v produkcii IgA, IgM, IgE Poruchy fagocytózy a/ kvantitatívne defekty – napríklad kongenitálna aplázia sleziny, kosáčikovitá anémia, alebo kongenitálna neutropénia b/ poruchy chemotaxie – sy. lenivých LE, c/ poruchy mikrobicídnej aktivity – chronická granulomatózna choroba, znížená aktivity myeloperoxidázy Poruchy komplementu