(opakování před závěrečným testem) Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná farmakologie 2014-2015 Molekulární mechanismy účinku léčiv (opakování před závěrečným testem) M. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK http://vyuka.lf3.cuni.cz/

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

1. RECEPTORY R. na iontových kanálech R. spřažené s G proteiny Membránové R. spojené s proteinkinázami Buněčné RECEPTORY Intracelulární

DOPAMINERGNÍ SYSTÉM Dopaminové receptory D1-5 (typ D1,5, D2,3,4 ) chlorpromazin, haloperidol, olanzapin, risperidon Dopaminové receptory D1-5 (typ D1,5, D2,3,4 ) Antagonisté dopaminergních receptorů → antipsychotika, některá antiemetika metoklopramid Syntéza dopaminu: tyrosin → L-DOPA →dopamin → noradrenalin →adrenalin Dekarboxyláza: L-DOPA→dopamin levodopa (v kombinaci s inhibitory dekarboxylázy na periferii) dopaminergní antiparkinsonika Eliminace dopaminu: monoaminooxydáza (MAO) – inhibitory (IMAO) selegilin (dopaminergní antiparkinsonikum

Korelace mezi dávkovou účinností antipsychotik a jejich afinitou k D2 receptorům Figure 45.1 Correlation between the clinical potency and affinity for dopamine D2 receptors among antipsychotic drugs. Clinical potency is expressed as the daily dose used in treating schizophrenia, and binding activity is expressed as the concentration needed to produce 50% inhibition of haloperidol binding. (From Seeman P et al. 1976 Nature 361: 717.) Downloaded from: StudentConsult (on 15 December 2012 09:54 AM) © 2005 Elsevier

ANTIPARKINSONIKA Normální extrapyramidová motorika: Nigrostriatální dopaminergní neurony → inhibují cholinergní neurony ve striatu. Parkinsonova choroba: Úbytek nigrostriatálních dopaminergních neuronů → dezinhibice cholinergních neuronů. Cílem farmakoterapie je tedy působit dopaminergně nebo anticholinergně. Máme proto dopaminergní a anticholinergní antiparkinsonika

KLINICKY VÝZNAMNÁ LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROSTŘEDNICTVÍM SEROTONERGNÍHO SYSTÉMU: TRIPTANY (5-HT1D agonisté)- např. sumatriptan aj – ANTIMIGRENIKA „SETRONY“ (5-HT3 antagonisté)- např. ondansetron aj – ANTIEMETIKA SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) např. fluoxetin, citalopram, sertralin, aj, účinná jako ANTIDEPRESIVA a u ÚZKOSTNÝCH PORUCH Též další antidepresiva tlumí zpětné vychytávání serotoninu IMAO (inhibitory MAO) – ANTIDEPRESIVA např. moklobemid SDA (5-HT2 aj 5-HT recept. antagonisté)atypická antipsychotika např. risperidon

H2 – parietální buňky žaludeční sliznice (↑ sekrece HCl) KLINICKY VÝZNAMNÁ LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROSTŘEDNICTVÍM HISTAMINERGNÍHO SYSTÉMU: H1 antagonisté 1. generace → sedace, ospalost, např. promethazin, antiemetika - moxastin [Kinedryl] u kinetóz V CNS: H1 –↑ bdělost, H3 – presynapticky ↓ uvolňování neuromediátorů H3 antagonisté betahistin→ vasodilatace ve vniřním uchu – antivertiginózum ( Meniérova nemoc) H1 antagonisté - léčiva pro alergickou rýmu, kopřivku - H1 antagonisté 2. generace (nesedativní) - cetirizin aj Na periferii: H1 – žírné buňky aj, bronchokonstrikce, vasodilatace, ↑ permeability kapilár, alergické reakce (kopřivka, svědění, senná rýma) H2 – parietální buňky žaludeční sliznice (↑ sekrece HCl) H2 antagonisté - léčiva k terapii peptického vředu – ranitidin, famotidin, aj

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

IONTOVÉ KANÁLY NAPĚŤOVĚ ŘÍZENÉ Vápníkové kanály Sodíkové kanály BLOKÁTORY VÁPNÍKOVÝCH KANÁLŮ Sodíkové kanály LOKÁLNÍ ANESTETIKA IONTOVÉ KANÁLY Extracellulárními ligandy Řízené GABA (GABAA rec.) ANXIOLYTIKA- Benzodiazepiny Řízené Ach (nikot.rec.) ŘÍZENÉ LIGANDY PERIFERNÍ MYORELAXANCIA Řízené glutamátem (NMDA rec.) I.V. CELKOVÉ ANESTETIKUM - ketamin Intracellulárními ligandy ATP řízené draslíkové kanály ANTIDIABETIKA - der. sulfonylurey

TRANSPORTÉRY IONTŮ ABC* transportér, ABC pumpa SLC** transportéry Sodíková pumpa (Na+/K+ ATPáza) SRDEČNÍ GLYKOSIDY -digoxin ABC* transportér, ABC pumpa *ATP Binding Cassette Protonová pumpa (H+/K+ ATPáza) INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY - omeprazol TRANSPORTÉRY IONTŮ SLC** transportéry **SLC = solute carrier Na+/H+ výměnný transportér (Na+/H+ exchanger) THIAZIDOVÁ DIURETIKA - hydrochlorothiazid Na-K-Cl kotransportér (NKCC) KLIČKOVÁ DIURETIKA - furosemid

ABC transportér, ABC pumpa P-glykoprotein (P-gp) Lékové interakce grapefruitové šťávy ABC transportér, ABC pumpa BCRP (Breast cancer resistance protein) Vznik rezistence na cytostatika TRANSPORTÉRY MOLEKUL SLC transportéry NET (norepinephrine transporter) ANTIDEPRESIVA - Inhibitory zpět.vychytávání SERT (serotonin transporter) SGLT (sodium glucose linked transporter) ANTIDIABETIKA - glifloziny

1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

4. ENZYMY jsou místem působení asi 30% léčiv např. v posledních letech: fosfodiesteráza neuroamidáza sildenafil (VIAGRA) oseltamivir (TAMIFLU) ↓ cGMP

Děkuji za pozornost

sodíková pumpa - Na+/K+ ATPáza, ABC transportéry iontů - „Pumpy“ sodíková pumpa - Na+/K+ ATPáza, „pumpuje“ Na+ ven z buňky, tlumí ji srdeční glykosidy - digoxin – což vede ke zvýšení Ca2+, v myokardu a to k zesílení jeho kontrakcí protonová pumpa - H+/K+ ATPáza, „pumpuje“ H+ ven z buňky, ve sliznici žaludku zvyšuje tvorbu HCl Tlumí ji irreverzibilně Inhibitory protonové pumpy: omeprazol používané u vředové choroby

ABC transportéry molekul P-glykoprotein Je efluxní pumpa transportující mnoho různých látek z buňky ven Střevní P-glykoprotein snižuje absorpci látek/léčiv ze střeva. P-glykoprotein v játrech a ledvinách podporuje exkreci látek/léčiv do žluči, moči. P-glykoprotein v hematoencefalické bariéře omezuje vstup látek/léčiv do mozku. P-glykoprotein může být léky indukován i inhibován

Grapefruitová šťáva inhibuje P-glykoprotein [a CYP3A4] LÉKOVÉ INTERAKCE GRAPEFRUITOVÉ ŠŤÁVY Grapefruitová šťáva inhibuje P-glykoprotein [a CYP3A4] P-glykoprotein [a CYP3A4] je v enterocytech (sliznice střeva) , zvyšuje efekt prvního průchodu Grapefruitová šťáva inhibicí P-glykoproteinu může výrazně zvýšit biologickou dostupnost léčiv, zvláště nebezpečné to může být u: amiodaronu (arytmie) simvastatin, lovastatin (rhabdomyolýza) Efekt grapefruitové šťávy se však v individuálním případě dá těžko předpovídat.

SLC transportér: zdrojem energie je přesun iontů koncentračním, Symporter zdrojem energie je přesun iontů koncentračním, elektrochemickým spádem Kotransportér Sekundární aktivní transport

Na+/H+ výměnný transportér Na-K-Cl kotransportér SLC transportéry iontů Na+/H+ výměnný transportér (Na+/H+ exchanger) Antiportér reabsorpce Na+ z primární moče [sběrné kanálky] tlumí ho thiazidová diuretika např. hydrochlorothiazid Na-K-Cl kotransportér (NKCC) Symportér reabsorpce Na+, K+, Cl- z primární moče [Henleho klička] tlumí ho kličková diuretika např. furosemid

SLC transportéry molekul SLC Transportéry pro noradrenalin, serotonin, dopamin tlumí je Antidepresiva typu inhibitorů zpětného vychytávání (Reuptake inhibitors, RUI) - tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI – fluoxetin, sertralin, citalopram), aj.