Perorální antidiabetika a příbuzná léčiva Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. PharmDr. Eduard Jirkovský, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2017

Regulace sekrece inzulínu Tenké střevo Natrávená potrava - Inkretinová analoga - DPP-4 inhib. (gliptiny) Krevní řečiště Aminokyseliny Glukóza Masné kyseliny - deriváty sulfonylurey - meglitinidy (glinidy) GIT hormony: Inkretiny:GLP1 a GIP Parasymatická inervace M-receptory D buň. B buň. L. Ostrůvky pankreatu Sympatická inervace + adrenaline (α2-rcp) + A buň. + β2-receptory Amylin glukagon inzulín (according to Rang HP, Dale MM et al.: Pharmacology, 2013)

Přehled účinků PAD

Diabetes mellitus Soubor syndromů charakterizovaných hyperglykémií metabolickými komplikacemi způsobených relativním nebo absolutním deficitem inzulínu Hlavní typy: Typ I, DM1 – inzulín-dependentní DM (10-15% DM) Destrukce β-buněk pankreatu – hl. autoimunitní proces Včetně Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) Type II, DM2 – inzulín-nondependentní DM (cca 85% DM) Relativní insuficience postprandiální sekrece a/neba inzulínová rezistence Další typy (1-3%): např. maturity-onset DM of the young (MODY) tj. dědičný monogenní diabetes Gestační diabetes sekundární (Cushingův sy., pankreatitida…) a iatrogenní DM Dětský diabet – 95 % DM1T, monogenní diabet tvoří asi 3-4 % u diabetiků do 18 let. diabet objevený do 6 měsíců života – monogenní diabet (vzácné on. 1:200 000)– nutno potvrdit mol.genetickou podstatu. nejčatěji

Komplikace diabetu Akutní komplikace Diabetická ketoacidóza (u DM1 potenciálně život-ohrožující) Hyperosmolární koma (bez ketózy) – extrémní hyperglykémie a dehydratace (DM2) Chronické komplikace (vliv hyperglykémie) Mikroangiopatie (nefropatie, retinopatie) Makroangiopatie (akcelerace atherogeneze vedoucí k ICHS, cerebrální ischemie, ICHDK…) Periferní neuropatie DM1 vs. DM2 DM2 méně akutních a pomalejší nástup chronických komplikací

Přehled farmakoterapie DM Substituční terapie je nezbytná Podání exogenního inzulínu nebo inzulínových analog Brání vzniku akutním a chronickým komplikacím DM1 LADA – z počátku může být reakce na PAD, ale nelze bez insulinu DM2 Dieta + snížení tělesné hmotnosti + farmakologická léčba komplexní přístup k léčbě metabolického syndromu Léčiva při DM2T – perorální hypoglykemické látky (p.o. antidiabetika, PAD) + nová lč – inzulín – ve specifických situacích např.: akutní komplikace (stress, infekce, operace, IM atd.) když nestačí kombinační terapie PAD MODY – dle typu, deriváty sulfonylurey ev. insulin

Sekrece INZ jako odpověď na infúzi glukózy u zdravých a diabetických pacientů Normalní subjekt 80 Typ 2 diabetes 40 inzulínémie (mg/mL) Typ 1 diabetes 0 5 10 Minuty (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006 Infúze glukózy

Typ II DM (NIDDM) - Farmakoterapie CÍL: udržet glykémii ve fyziologickém rozmezí a předcházet rozvoji chronických komplikací Léčba Dieta + snížení tělesné hmotnosti + farmakologická léčba komplexní přístup k léčbě metabolického syndromu Léčiva při DM2 – perorální hypoglykemické látky (p.o. antidiabetika, PAD) – inzulín – ve specifických situacích např.: akutní komplikace (stress, infekce, operace, IM atd.) když nestačí kombinační terapie PAD

Perorální antidiabetika

Perorální antidiabetika Hlavně DM2 Nejlepší terapeutická odpověď U mladších pacientů (okolo 40 let) V průběhu prvních 5 let Pokročilé fáze DM2 vyžadují Kombinace p.o. antidiabetik Kombinaci s inzulínem (postupná ztráta β-buněk stárnutím, hyperglykémii?) Důsledná léčba/prevence častých komorbidit Hypertenze, hypercholeterolémie, ISCHS…. Nefroprotekce

Rozdělení PAD dle k mechanismu účinku Inzulínová sekretagoga Deriváty sulfonylurey (1. a 2. generace) Meglitidiny (glinidy) Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín (euglykemika) Biguanidy Thiazolidindiony (glitazony) Inhibice střevní absorpce di/oligosacharidů Inhibitory střevní alfa-glukosidázy PAD účinkující na inkretinový systém Inkretinová mimetika (GLP1-like) Inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (gliptiny) Inhibitory reabsorpce Glu v proximálním tubulu Inhibitory SGLT2 - Na+-glukózového kotransportéru 2 (glifloziny)

inzulínová sekretagoga I. Deriváty sulfonylurey Stimulují sekreci inzulínu z B-buněk Další účinky Snižují sekreci glukagonu Vazba na K+ kanály v extrapankreatických tkáních –interakce Mechanismus účinku Vazba na sulfonylureový receptor na ATP-sensitivním K+ kanálu Vazba léčiva vede k uzavření kanálu Depolarizace otevírá Ca2+ kanály a následuje exocytóza inzulínu

inzulínová sekretagoga I. Deriváty sulfonylurey

inzulínová sekretagoga - I. Deriváty sulfonylurey Farmakokinetika P.o. podání - Cmax za 2-4 h Vysoká vazba na plazmatické proteiny!!! Pronikají placentou do plodu, přestupují do mateřského mléka Kontraindikovány v graviditě a laktaci Glibenklamid – prochází velmi málo Off label užití v graviditě – GDM (po 24. týdnu)? Jaterní metabolismus – aktivní metabolity-> prodloužení t1/2 glibenklamid, glimepirid Významná renální/hepatální exkrece (pozor na funkce eliminačních orgánů !) Trvání účinku I. gen - 6-12h – tolbutamid - až 60 h – chlorpropamid! II. gen - 10-24h PK interakce – na úrovni vazby na pl. proteinů/CYP 450: NSAIDs, warfarin, IMAO, sulfonamidy, chloramfenikol

inzulínová sekretagoga - I. Deriváty sulfonylurey I. Generace – dnes minimální klinické užití ! Tolbutamid (není v ČR registrován x stále používán USA, UK…) rychlý jaterní metabolismus = krátké trvání účinku bezpečný i u starších pacientů Chlorpropamid (není registrován nikde) Velmi dlouhý poločas eliminace a trvání účinku!!! Nebezpečný pro starší pacienty (hypoglykémie je pravděpodobná)

inzulínová sekretagoga - I. Deriváty sulfonylurey II. Generace Dávkování optimálně synchronizovat z hladinou glykémie (po jídle) x retardované formy, typicky před/se snídaní Jaterní metabolismus – význam jaterní funkce a interakcí! glibenklamid (syn. glyburide v USA) Neužívat u pacientů s renální a hepatální dysfunkcí -> kumulace 1x denně před snídaní, delší t1/2 glipizid 1(-2)x denně, na lačno před snídaní (vliv potravy na BAV) Nejkratší t1/2 – nízké riziko hypoglykémie, vhodnější než glibenklamid ve stáří Extended realease (XL) formulace – pozor ale na hypoglykémii glimepirid (někdy označován za III. generaci) Nejužívanější a nejpotentnější analog 1x denně před nebo se snídaní, jídlo nemá vliv na BAV (dobrá compliance) Metabolizován v játrech na inaktivní metabolity gliklazid, gliquidon

inzulínová sekretagoga - I. Deriváty sulfonylurey Nežádoucí účinky hypoglykémie Nejčastější NÚ a nejvýznamnější Je třeba zvážit: dávku, věk pacienta, funkci jater/ledvin, poločas eliminace léčiva, riziko interakce Nejčastěji spojena s chlorpropamidem a glibenklamidem, bezpečnější je glipizid a glimepirid Často vlivem nepravidelné stravy, špatné compliance Zvýšená chuť k jídlu a vzestup hmotnosti Zvýšení tělesné hmotnosti koreluje s rizikem hypoglykémie viz výše Souvislost s inzulín sekrečním účinkem ? Problém u pacientů s metabolickým syndromem, špatnou compliance GIT obtíže Alergie (sulfonylureová) Doporučuje se dočasně vysazeny po akutním IM a nahrazeny inzulínem Interference s ATP-sensitivními kanály mitochondrií kardiomyocytů? Disulfiramový účinek u chlorpropamidu a vybraných dalších

inzulínová sekretagoga: II. Meglitinidy (glinidy) Repaglinid (ostatní bez registrace) MÚ jako u derivátů SU, ale selektivnější k β-buňkám než deriváty SU? Glinidy mají 2-3 vazná místa na ATP-sensitivním K+ kanálu 1.-2. je stejné jako pro deriváty SU, 3. je unikátní Rychlý nástup (do 15 min) a krátké trvání účinku (4-7 hod) To je opak typických vlastností derivátů SU Dobře regulují postprandialní vzestup glukózy -> jsou podávány 1-30min před jídlem (podávat pouze s jídlem) Minimální vliv na noční glykémii Často kombinovány s biguanidy a thiazolidindiony jako prandiální „doplněk“ Metabolismus v játrech (CYP3A4, interakce s induktory a inhibitory) Nežádoucí účinky Hypoglykémie a zvýšení tělesné hmotnosti Méně časté a závažné než u dSU! Jaterní selhání zvyšuje pravděpodobnost Není zde alergie skřížená s dSU – naopak jsou alternativou volby

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín I. Biguanidy Metformin Jediné léčivo ze skupiny v současnosti používané Fenformin/buformin – staženy pro riziko laktátové acidózy Euglykemický účinek – spíš než hypoglykemický Mechanismus účinku: komplexní a stále ne zcela objasněný Ve výsledku snižuje bazální i postprandiální glykémii Snižuje inzulínovou rezistenci tkání zvyšuje utilizaci glukózy v kosterním svalstvu Inhibuje jaterní glukoneogenezi (je u DM2 3x vyšší) Aktivací AMP-depedentní proteinkinasy (AMPK) Zpomaluje střevní absorpci a stimuluje glykolýzu již v enterocytech Snižuje sekreci glukagonu Snižuje LDL and VLDL (zvýšená utilizace TAG a MK) Zlepšení cévní funkce

Metformin - účinky DOI: 10.4103/2230-8210.105567

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín I. Biguanidy - metformin Farmakokinetika Neváže se na plasmatické proteiny Není metabolizován - vylučován ledvinami jako parentní látka Dá se podávat i při mírném postižení ledvin Klinické užití Klíčové léčivo DM2 - nejlepší farmakologická intervence od začátku Zvl. vhodný u obézních patientů Léčivo první volby – při selhání, kombinace Součást doporučené léčby gestačního diabetu (po 24. týdnu), ale off label), doporučení diabetologické společnosti ČSL JEP 2015 1x denně se snídaní (rozdělení při nesnášenlivosti) Jasné důkazy o snížení rizika pozdních komplikací diabetu Časté a snadné kombinace se všemi ostatními PAD Neutrální vliv na váhu až usnadnění zhubnutí!!! U obézních….

I. Biguanidy – metformin – NÚ GIT nežádoucí účinky anorexie, nausea, zvracení, abdominalní dyskomfort, diarrhea Nejčastější typ NÚ až u 20% pacientů Dávková závislost Výskyt spíše na začátku terapie – bývají přechodné vitamin B12 deficit (snížená absorpce) laktátová acidóza! Vzácná ale potenciálně fatální komplikace! Kontraindikace při: vážnější jaterní/ledvinné insuficienci (?), alkoholismu, hypoxické plicní nemoci, (predisponující faktory) srdečním selhání (mimo NYHA III/IV) – již není KI – naopak benefit! v současnosti přehodnocován význam metforminu pro její vznik HYPOGLYKÉMIE NENÍ NÚ – EUGLYKEMIKUM pouze za výjimečných stavů může vzniknout hypogkykémie

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín II. Thiazolidindiony Pioglitazon agonista na PPAR-γ nukleárních receptorech (receptor-γ aktivovaný proliferátorem peroxisomu) přítomny v: adipocytech, hepatocytech, myocytech Aktivují/modulují expresi genů lipidového a glukózového metabolismu -> zvýšená utilizace cukrů a tuků x http://www.diabetesincontrol.com/handbook-of-diabetes-4th-edition-excerpt-10-management-of-type-2-diabetes/

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín II. Thiazolidindiony Adipocyty: ↑ vychytávání glukózy a MK -> ↑ tvorba tuku, zmnožení adipocytů, redistribuce viscerálního tuku na periferii Játra: inhibice glukoneogeneze Svaly: ↑ vychytání glukózy - exprese GLUT -> ↑ glykolýza a ↑ glykogeneze Snížení cirkulujících volných MK (FFA) přispívajících k inzulin rezistenci Zvyšují účinek endogenního i exogenního inzulínu Diabetes Care 2013 Aug; 36(Supplement 2): S162-S174. Https://doi.org/10.2337/dcS13-2003

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín II. Thiazolidindiony Klinický účinek a užití Antidiabetický účinek se rozvíjí pozvolna maximum dosaženo až za 1-2 měsíce!!! Euglykemika spíše než hypoglykemika Účinné až u 70% pacientů Korigují i dyslipidémii (vhodné u metabolického syndromu) Prevenci vzniku (rozvoje) diabetu v pre-diabetické fázi? Farmakokinetika Dobře se vstřebávají Vysoká vazba na plazmatické proteiny (>99%) Metabolizovány na aktivní metabolity s dlouhým poločasem CYP interakce - pioglitazon

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín II. Thiazolidindiony Nežádoucí účinek Přírůstek hmotnosti Retence tekutin – edémy (KI u SS) Celkový účinek na KVS morbiditu a mortalitu? Bolesti hlavy, únava, GIT dysfunkce Toxické účinky hepatotoxicita Závažné případy u troglitazonu a ciglitazonu -> vývoj přerušen nebyla pozorována u novějších léčiv Monitorování jaterních fcí je doporučeno Kardiotoxicita a kardiovaskulární bezpečnost ??? rosiglitazon stažen pro susp. zhoršení ischemie myokardu (AP/AIM) kontraindikace u vážnějšího SS Zvýšená pravděpodobnost karcinomu močového měchýře? Vyšší dávky po delší dobu…

p.o. antidiabetika inhibitory alfa-glukosidázy Di- a oligo-sacharidy enzymaticky štěpeny na monosacharidy, které se mohou být absorbovány alfa-glukosidáza = enzym zodpovědný za toto štěpení akarbosa (ostatní bez reg. V ČR) Inhibitor alfa-glukosidázy Inhibují digesci škrobu a disacharidů a tak snižují postprandiální glykémii Podávají se před začátkem jídla Častá kombinace s dSU Nežádoucí účinky: GIT dyskomfort – flatulence, diarrhea, meteorismus (bakteriální fermentace glukózy) – může postupně vymizet hypoglykémie (jen v kombinacích) – kompenzace p.o. glukózou ne sacharózou!

Další (nová) antidiabetika Inkretinový přístup Korovec jedovatý (Heloderma suspectum) GLP-1 analogy gliptiny Remedia 2014;24(4):330

Další (nová) antidiabetika I. inkretinová mimetika/analoga Exenatid Syntetický analog glukagon-like-polypeptidu 1 (GLP-1) Odolný vůči rozkladu DPP 4 (viz dále) peptid! → s.c. podání !!! (2x denně před jídlem – před snídaní a obědem) Aplikace bez souvislosti s jídlem – nižší účinek Pomocná terapie při nedostatečnosti dSU a/nebo metforminu, Účinky Potenciace sekrece inzulínu Snížená postprandiální sekrece glukagonu Zpomalené vyprazdňování žaludku Zvýšená trofie b-buněk Snížení tělesné hmotnosti!!! Nežádoucí účinky GIT (časté) – fluktuace koncentrací léčiva Nausea (> 40% pacientů), zvracení, dyspepsie, pankretitis? minimální/žádné riziko hypoglykémie, ale vyšší cena

Další (nová) antidiabetika I. inkretinová mimetika/analoga Exenatid QW (LAR) Depotní forma exenatidu inkorporovaného do mikrosfér 1x týdně s.c. -> lepší comliance + nižší výskyt GIT NÚ Liraglutid Nejužívanější ve své skupině „non-prandiální“ – má výrazný účinek i bez návaznosti na příjem potravy 1x denně s.c., lepší compliance Velmi dobře tolerován a nižší výskyt GIT NÚ než exenatid Nově i důkazy o kardiovaskulárním benefitu! Lixisenatid Podobný exenatidu – vykazuje hlavně postprandiální účinek Aplikace 1x denně s.c.

Další (nová) antidiabetika II. Nepřímá inkretinová mimetika (gliptiny) Inhibitory dipeptidyl peptidázy IV (DPP 4) DPP4 = aminopeptidáza štěpící inkretiny (GLP1, Gastic inhibitory polypeptid – GIP, vasoaktivní peptid VIP) Sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, vildagliptin, alogliptin (gliptiny) → Prodloužení a zesílení účinků endogenních inkretinů Nízkomolekulární látky vhodné pro p.o. podání (metab v játrech) Neutrální vliv na váhu! Nízké riziko hypoglykémie Výborná tolerabilita a compliance Diskuse o negativním vlivu na kardiovaskulární endpointy (hl SS) – ale minimálně u sitagliptinu víme, že není negativní vliv Do kombinační léčby s metforminem (i fixní kombinace), nebo metforminem+dSU Vyšší cena - nákladová efektivita při široké indikaci? – zatím ano

Další (nová) antidiabetika inhibitory Na+-glukózového transportéru 2 (SGLT2) Kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin inhibice SGLT2 – inhibuje reabsorpci glukózy v prox. tubulu nefronu Dávkově závisle, v doporučených dávkách cca inhibice jen do cca 40% Zvýšení vylučování glukózy močí (glykosurie) Indikace DM II. typu - kombinační léčba (i fixní kombinace s metforminem) při jeho nedostatečném účinku lepší výsledek než dSU?! (Lancet 2013) Kardiovaskulární benefit je nově prokázán! Clin Diabetes. 2014 Jan; 32(1): 4–11.

Další (nová) antidiabetika inhibitory Na+-glukózového transportéru 2 (SGLT2) Nežádoucí účinky genitální mykotické infekce a UTI! Zvýšení riziko amputací??? EMA 2017 osmotická diuréza -> snížený objemem intravaskulární tekutiny Hypoglykémie pouze při kombinaci s dSU/inzulínem Účinkují jen při hyperglykémii! Při normoglykémii ztráty glukózy kompenzovány zvýšenou produkcí v játrech Při DM2 ale vidíme opak – spíše sníženou glukoneogenezi…

Další (nová) antidiabetika Analogy amylinu Pramlintid (není reg. v ČR) Peptidický derivát amylinu amylin je sekretovan spolu s inzulínem B-buňkami pankreatu je obdobně jako inzulín deficientní u DM  sekreci glukagonu zpomaluje vyprazdňování žaludku (vagově mediovaný mechanismus) tlumí chuť k jídlu centrálně. Užití v kombinační léčbě DM I. a II. Typu

Aktuální doporučení (2015) – algoritmus léčby DM2T Remedia 2015;25(3):212 !!!!