Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Antiarytmika Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. 2015 Stomatologie Ústav farmakologie LF HK UK

Subendokardiální zadní raménko Normální elektrofyziologie srdce M (1) Aorta SA uzel VCI Sval síní AV uzel 1 SA uzel H. svazek Internodální spoje T. raménko AV uzel Purk. vlákna Hisův svazek Sval komor Pravé raménko T P ECG QRS U Purkyňova vlákna 0.2 0.4 0.6 Subendokardiální zadní raménko Čas (s) Subend. přední ram.

NORMÁLNÍ ELEKTROFYZIOLOGIE SRDCE Membránový potenciál kardiomyocytů je dán distribucí (koncentrací) Na+, K+, Ca2+, Cl- vně/uvnitř srdeční buňky V klidovém stavu distribuce náboje na obou stranách membrány není rovnovážná (homogenní) Klidový membránový potenciál -85 mV (+ vnějšek, - vnitřek b.) Na+: vně 140 mM, uvnitř 10-15 mM K+: vně 4 mM, uvnitř 140 mM (koncentrační a elektr. gradient v rovnováze) Příčinou nerovnováhy v rozdělení náboje je klidová neprostupnost membrány pro ionty a rovnováhu udržující mechanismy Vzrušivost myokardu (vznik akčního potenciálu) dáná selektivní a časově harmonizovanou prostupností membrány pro výše uvedené ionty

T-Ca2+ kanál

ARYTMIE Elektrofyziologické abnormality pramenící z poruchy: 1. vzniku vzruchu, 2. vedení vzruchu, 3. obou předešlých Dle frekvence – bradyarytmie vs. tachyarytmie Dle lokalizace – supraventrikulární, ventrikulární Dle mechanismu - EAD, DAD, re-entry….. KLASIFIKACE 1. Bradyarytmie – sinusová, sick-sinus syndrom, AV blokády 2. Tachyarytmie a) Supraventrikulární (SV) - SV extrasystoly – síňové, junkční - síňové tachykardie, flutter, fibrilace - AV nodální re-entry tachykardie (AVNRT) - AV re-entry tachykardie (Wolf-Parkinson-White syndrom) b) Komorové - komorové extrasystoly - komorové tachykardie - flutter/fibrilace komor…

PŘÍČINY VZNIKU ARYTMIÍ Poškození myokardu Hypoxie Ischemicko-reperfuzní poškození Myokarditidy Kardiomyopatie Změny homeostázy Elektrolytová nerovnováha – např. hypokalémie Acidobazická nerovnováha Poruchy hormonální regulace Thyreotoxikóza Feochromocytom Léčiva V podstatě všechna antiarytmika mohou mít proarytmogenní efekt !!!!!! Zejména třída I a III !!! Léčiva prodlužující QT interval

ARYTMIE Klasifikace antiarytmik do tříd dle V. Williamse: Blokátory sodíkového kanálu Blokátory beta receptorů Léčiva prodlužující akční potenciál Blokátory vápníkového kanálu Další

ANTIARYTMIKA Přehled antiarytmik TŘÍDA I (blokátory Na+ kanálů) Chinidin Lidokain, trimekain C) Propafenon TŘÍDA II (adrenergní b-blokátory) Esmolol Metoprolol… TŘÍDA III (blokátory K+ kanálů) Amiodaron Sotalol TŘÍDA IV (blokátory Ca2+ kanálů) Diltiazem Verapamil Ostatní antiarytmika Adenosin Digoxin

I. třída: ANTIARYTMIKA BLOKUJÍCÍ Na+ KANÁL Primárně  rychlost depolarizace (Vmax) ve fázi 0 Vliv „use dependence“ 3 funkční stavy (konformace) Na+ kanálů klidový, aktivovaný a inaktivovaný blokáda je vázána zejména na aktivované, méně citlivé jsou Na+ kanály v klidovém stavu Různý vliv na trvání AP I. A. - prodloužení (zpomalení repolarizace) I. B. - zkrácení I. C. - bez významného vlivu Dále různá přítomnost parasympatolytických a negativně inotropních účinků (zejména I.A)

Skupina 1a Chinidin Skupina 1b Trimekain (mesokain), lidokain Skupina 1c Propafenon

Třída I.A: CHINIDIN optický isomer antimalarika chininu širokospektré antiarytmikum, dnes již obsoletní kardiotropní účinky:  trvání AP,  QT intervalu, negativně inotropní… vasodilatační účinek Indikace: původně široké užití, dnes minimální terapeutický význam hl. otázka bezpečnosti užití NÚ: GIT – průjem, nauzea, zvracení (časté) CNS – „cinchonisnus“ – bolesti hlavy, závratě, tinitus, poruchy visu KVS: indukce komorových tachykardií (často Torsades de pointes), pokles kontraktility, precipitace SS, bradykardie, srdeční zástava Kůže – vyrážka, fotosenzitivita, Hematologické NÚ…

Třída I.B: TRIMEKAIN (mesocain), LIDOKAIN Syntetická (amidová) lokální anestetika + blízké látky Farmakokinetika POUZE i.v. !!! per os -  účinek prvního průchodu (BAV nízká) metabolismus v játrech, t1/2 = 90 min Indikace: akutní komorové tachyarytmie při I.M, v kardiochirurgii atd NE rutinní profylaktické podávání při léčbě akutního I.M. (bez ohledu na klinický stav) !!! Risk vs. benefit! Intoxikace digoxinem ? NÚ: při správném dávkování relativně omezené. Závisí na velikosti dávky a na rychlosti podání. CNS – parestézie, tremor, nauzea, poruchy sluchu, řeči při vysokých dávkách - známky agitovanosti až křeče (léčba - diazepam), zástava dechu, negativně inotropní účinek a hypotenze.

Třída I.C: PROPAFENON Blokuje Na+ kanál Mírný blokátor Ca2+ kanálu Mírný β-blokující účinek (pozor u pacientů s astmatem) Farmakokinetika: metabolizován na aktivní metabolity (CYP 2D6, 3A) Genetický polymorfismus: pomalí metabolizátoři - 2-3 vyšší Cmax a delší T1/2 Interakce: inhibice CYP450: ↑↑ účinek warfarinu, metoprololu, diltiazemu Ind: Supraventrikulární tachyarytmie paroxysmální FS - farmakologická kardioverze, chronická FS – kontrola rytmu Komorové tachykardie, komorové extrasystoly NÚ Kardiální – AV či raménkové bloky, komorové tachykardie GIT – nauzea, zvracení a pocit hořkosti na jazyku (kovová pachuť) CNS – třes, neklid, bolesti hlavy, poruchy spánku

Třída II.: BETA-BLOKÁTORY Snižují strmost spontánní depolarizace pacemakerů Prodlužují AV vedení Vedou k prohloubení klidového napětí (je více negativní) - negativně bathmotropní účinek Klinicky zpomalení SF zpomalený převod na komory  práh pro vznik fibrilace komor zlepšení prognózy nemocných s ICHS Rozdílná PK – hlavně T1/2 Esmolol, metoprolol…

TŘÍDA III. (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

Třída III: BLOKÁTORY K+ KANÁLŮ AMIODARON Prodlužuje AP a ERP Purkyňových vl. a myokardu komor účinek na K+ kanály, Na+ a Ca2+ kanály, b1-receptory Indikace: široké spektrum, jedno z nejvýznamnějších a nejúčinnějších lč. hemodynamicky vážný flutter a FS (farmakol. kardioverze, dlouhodobá kontrola rytmu). Další supraventrikulární tachyarytmie a WPW komorové tachyarytmie (závažné k. extrasystoly, k. tachykardie v salvách, při resuscitaci fibrilace K., riziko náhlé arytmické smrti při IM…) Výhoda – vhodný i u hemodynamické nestability, i při strukt. onemocnění srdce!!! Farmakokinetika (velmi specifická) i.v., p.o. - BAV je relativně nízká a může být variabilní, metabolismus v játrech na aktivní metabolit Pomalá eliminace – časná (3-10 dní, 50 % léčiva), pozdní – týdny až měsíce (akutní podání 40 dnů, dlouhodobá léčba až 100 dnů) váže se intracelulárně v tkáních! Interakce – inhibitory a induktory (např. cimetidin a rifampicin) Sám inhibuje CYP (několik typů) a PgP - zvyšuje koncentrace a účinek některých statinů, digoxinu, warfarinu, cyklosporinu…

Třída III.: AMIODARON Nežádoucí a toxické účinky Kardiální bradykardie, AV blokáda long QT syndrom a riziko TdP Extrakardiální Plicní fibróza (velmi závažné formy až u 1% pacientů) Hepatotoxicita Depozita v kůži – fotodermatitidy a modro-šedé zbarvení kůže na slunci exponovaných částech těla Depozita v rohovce – již po několika týdnech léčby, většinou asymptomatická, ale může způsobovat poruchy zraku Toxické poškození zrakového nervu s rizikem slepoty Porucha funkce štítné žlázy: hlavně hypo- ale může být i hyperthyreóza - blok konverze T3 na T4, přívod značného množství I v molekule amiodaronu

Třída III.: DRONEDARON Derivát amiodaronu, slabší účinek Nemá v molekule jód – absence poruch funkce štítné žlázy Ale ostatní toxicity amiodaronu jsou přítomné + systolická dysfunkce Nyní spíše omezené užití! Není lékem volby (místo amiodaronu) KI: hemodynamická nestabilita, srdeční selhání…

Třída III.: SOTALOL Antiarytmikum III. třídy, také b-blokátor L-isomer (b-blokátor bez ISA), D i L (antiarytmikum III. třídy), izolovaný D-isomerem nesplnil očekávání Prodlužuje AP: blok rychlého repolarizačního K proudu  prodloužení jak repolarizace, tak trvání AP  prodloužení EPR (efektivní refrakterní periody) Užití: i.v.: farmakologická kardioverze závažných SV a ventrikulárních a arytmií p.o. prevence paroxysmálních SV arytmií  výskyt ektopických beatů  práh pro vznik fibrilací - antifibrilační účinek FK: relativně jednoduchá (p.o. i i.v.) – omezené množství interakcí Interakce: s léčivy prodlužující QT, další interakce jako u β-blokátorů NÚ: poměrně málo a jsou predikovatelné prodloužení QT intervalu, syndrom „Torsade de pointes“ = závažný NÚ (u 3-4 % nemocných) negativně chronotropní a inotropní efekt, pozor u srdečního selhání, astmatu a CHOPN (relativní KI)

Třída IV.: BLOKÁTORY Ca2+ KANÁLŮ ovlivňují struktury pomalé odpovědi (SA a AV uzel) (SA a AV uzel) pokles Vmax, tj. zpomalení intrakardiálního převodu, hl. v AV uzlu (snižuje odpověď komor při flutteru a fibrilací síní, potlačuje re-entry nodální tachyarytmie)  deprese spontánní depolarizace   automacie SA uzlu x nepůsobí na komorové tachyarytmie struktury rychlé odpovědi (ostatní myokard)  blokáda Ca2+ kanálu (L typ)  negativně inotropní účinek dilatace koronárních artérií

Třída IV.: VERAPAMIL, DILTIAZEM Indikace: supraventrikulární tachyarytmie (kontrola komorové frekvence) chronické i akutní formy s rychlou odpovědí komor metabolizovány CYP450 v játrech Inhibují CYP (více typů - interakce) Zvýšený účinek některých léčiv (např. statiny!, β-blokátory) Kratší poločas (SR p.o. formulace pro dlouhodobé užití) NÚ: AV blokáda, negativně inotropní účinek, pokles TK, alergie KI: hypotenze, AV blokády, WPW syndrom, srdeční selhání Interakce: ne kombinace s betablokátory (i.v.) pro synergismus v účinku na AV převod a na inotropii Zvyšují koncentrace a účinek léčiv metabolizovaných některými typy CYP450 a transportovány PgP (efluxní transport)

Některé nežádoucí účinky blokátorů vápníkových kanálů zácpa závrať bolest hlavy únava hypotenze (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

OSTATNÍ Digitalisové glykosidy (digoxin) Hořčík, draslík účinek negativně dromotropní – přes stimulaci vagu (prodl. dobu síňokomorového převodu hl. v AV uzlu a Hissově svazku prodlužují PQ na EKG)  kontrolují akci komor při fibrilaci síní Indikace: fibrilace a flutter síní Hořčík, draslík Indikace: při tachyarytmiích po digitalis. kardiotonicích (význam hypokalémie a hypomagnesemie pro intoxikaci digoxinem)

OSTATNÍ Adenosin (endogenní purinový nukleotid) Agonista na A1 receptorech v srdci ve strukturách pomalé odpovědi inhibuje vstup Ca2+ do buněk  snížení tvorby vzruchů v SA uzlu; zpomalení vedení AV uzlem i.v. podání Kinetika: extrémně krátký t1/2 < 10 sek. Indikace: rychlé a efektivní (90-95% případů) zvládnutí AV nodální re-entry tachykardie (farmakologická kardioverze na sinusový rytmus), léčba WPW NÚ: bolest hlavy, dušnost, tlak na hrudi, astma bronchiale Léčiva používaná při bradyarytmiích Parasympatolytika (atropin, ipratropium) β-sympatomimetika

Ivabradin Bradykardizující lč - ↓ SF Cíl – bb SA uzlu Mechanismus účinku Inhibice If = „funny“ proudu – mix Na+K+ proud spouštěný hyperpolarizací bb SA uzlu Bradykardizující účinek - alternativa B-blokátorů ale BEZ ostatních negativních kardiálních a extrakardiálních úč.: AV uzel – negativní dromotropní účinky Kontraktility komorového myokardu – negativní inotropní účinek Bronchy – bronchokonstrikce u pacientů s astmatem Indikace – ne lč. arytmií Angina pectoris – alternativa k B-blokátorům při KI (astma etc) Srdeční selhání – přídatná terapie (do kombinace) k optimalizaci léčby u pacientů s vážným SS a SF >75 bpm

POZNÁMKY K LÉČBĚ ARYTMIÍ Obecně omezené možnosti v léčbě chronických bradykardií (akutně atropin, ipratropium) Celkově se antiarytmická léčba v posledních letech VELMI významně změnila – úloha kontrolovaných studií ! Ústup od agresivní léčby antiarytmiky směřované ke kompenzaci EKG abnormalit Důsledné zvažování rizik a potenciálního prospěchu je zásadní Opouštění od léčby staršími a rizikovými léčivy v indikacích kde jasně nepřevládá a není prokázán dlouhodobý benefit FS – kontrola rytmu vs kontrola komorové frekvence Význam přítomnosti/absence strukturálního poškození myokardu a hemodynamické nestability Mohutný rozvoj nefarmakologických způsobů léčby arytmií DCC, katetrizační radiofrekvenční ablace, implantace kardioverteru-defibrilátoru (ICD), moderní chirurgické přístupy