NENÁDOROVÉ CHOROBY LEDVIN Pracoviště klinické a transplantační patologie IKEM Eva Honsová, eva.honsova@ikem.cz

nemoci glomerulů SLE DM Nemoci cév: hypertenze, aterosklerosa, vaskulitidy Nemoci plasmatických buněk nemoci močových cest

Základní fakta o selhání ledvin v ČR V ČR žije 10 000 nemocných, kterým nefungují ledviny Dialyzačními metodami léčeno 6000 nemocných 4000 nemocných žije s funkční transplantovanou ledvinou Roční incidence nově léčených dialyzačními metodami je v ČR 1800 nových pacientů Z nich je zhruba 10% zařazeno do čekací listiny k transplantaci, celkem v ČR čeká 600 nemocných na transplantaci ledviny. Transplantace ledviny proto představuje metodu volby léčby nezvratného selhání ledvin pro ty nemocné, kteří jsou schopni tento výkon podstoupit.

Předpokládané přežití nemocných na dialýze a po transplantaci ledviny Doba života na dialýze Doba života s funkční tx ledvinou Muži 5.84 17.19 Ženy 5.63 16.13 Věk     18 – 34 27.22 41.50     35 – 49 6.71 18.03     50 – 59 5.12 11.18     60 – 64 4.32 7.84     >65 3.69 7.60 Oniscu et al. J Am Soc Nephrol 16: 1859-1865, 2005

Anatomie a schéma glomerulu anatomie cévního zásobení: nejsou kolaterály!!! jakýkoli blok = infarkt poškození glů má hluboký dopad na intersticium a dřeň

Klíčové aspekty akutního tubulárního poškození (tzv. šoková ledvina) ischémie ztráta cytoskeletální integrity a polarity bb. chybná lokalizace adhesivních molekul a membránových proteinů Apoptosis, necrosis; Norbert Lameire et al. Acute renal failure. Lancet 2005;365:417-430.

Akutní tubulární poškození J .G. Abuelo. N Engl J Med 2007;357:797:805.

Glomerulus, norma GBM podocyt lumen kapiláry

Glomerulární poškození Hemodynamické faktory hypertenze, redukce nefronů, DM vývojové poruchy GBM (Alportův sy) Imunogenní Non- imunogenní Většina chorob glů, formace nebo vychytání imunokomplexů Postinfekční GN, SLE, anti-GBM, HCV, HBV Úbytek ?? nefronů vede k progresi do renálního selhání

Imunologické postižení glomerulů Imunitní komplexy v glomerulech = deposita!!! Cirkulující komplexy: glomerulus vychytávání v ledvině (filters large quantities of blood:SLE, HCV, HBV) In situ immunitní komplexy (anti-GBM GN) Imunologické poškození bez depozit ANCA protilátky: které zprostředkují poškození a zánět a destrukci tkáně aktivací neutrofilů.

Imunologické postižení glomerulů Deposita jsou subendoteliálně: zánětlivá celulizace, pokles GRF, tj. pokles funkce Komplement, zánět PU Deposita jsou subepiteliálně: bez zánětu, proteinurie, MGN

Průkaz depozit a jejich lokalizace imunofluorescence ultrastruktura: ELMI

Depozita ve světelné mikroskopii (velmi vzácné !!!)

Základní terminologie anurie <100 ml/24 hod, je známkou selhání ledvin oligurie <400 ml/24 hod, nestačí k vyloučení zplodin polyurie > 3l/24 hod, velký příjem tekutin, DM-osmotická diurésa, nadměrné ztráty, zhoršená koncentrace v tubulech Urémie kombinace klinických a laboratorních znaků při selhání ledvin. Nedostatečné vylučování degradačních produktů (azotemie, mineralová dysbalance, acidosa, anemie) Klinika: GIT – gastritida, kolitida (nausea), hypertenze, perikarditida, pneumonitida, encefalopatie edém mozku. Kožní změny- chronická dermatitida se svěděním, kostní změny- renální osteodystrofie

Poškození glů se v klinice projeví: Hematurií nebo Proteinurií Kombinace hematurie a proteinurie Akutním selháním Chronickou renální insuficiencí Diagnostický přístup - puzzle Klinický (syndromy, např. proteinurie) Morfologický ( MGN: při SLE, při HCV) Cílem je diagnosa: Etiologická (akutní poststreptokoková GN, membranosní glomerulopatie při hep.C)

Postižení glomerulů: 1. zánětlivé (deposita v kontaktu s krví – s komplementem, protilátkami) Hypercelularita a) Endokapilárně b) Extracapilárně (srpek) difusní x fokální global x segmental Klinický průběh pokles funkce

Postižení glomerulů: 2. nezánětlivé Podocytopatie: defekt filtrační bariery (vrozený, získaný; slit diaphragms, nephrin) Sekundární onem.: DM, amyloid Hemodynamické změny (ablation glomerulopatie): redukce počtu nefronů, pokles GFR-capilární hypertense- kolaps- glomerulosclerosa- začarovaný kruh – redukce počtu nefronů Bez deposit nebo deposita bez kontaktu s krví (subepiteliálně) Klinický průběh: proteinurie

1. Nefrotický syndrom (NS) Masivní proteinurie ( více než 3,5g/den) Hypalbuminemie Edémy (ztráta osmotického tlaku, retence sodíku a tím i vody) Hyperlipidemie Komplikace: infekce (ztráty Ig), trombosy a trombembolie (ztráty bílkovin koag. kaskády)

Choroby manifestující se nefrotickým syndromem Minimal change nephrotic syndrome Fokální segmentální glomerulosklerosa (FSGS) Membranosní GN porucha filtrační bariery = bez zánětu Amyloidosa Mnoho dalších např. Alportův sy, DM

Minimal change nephrotic syndrome 80% v dětství, ve věku 3 až 4 roky, Obvykle odpoví na terapii steroidy U dospělých: spojováno s užíváním NSAID nebo s lymfoproliferativními chorobami mikro: diagnosa z vyloučení, gly vypadají normálně, intersticium také, bez zánětu

Fokální segmentální glomerulosklerosa (FSGS) Historicky: u dětí s NS, které nereagovaly na terapii steroidy a vykazovaly progresi CHRI Představuje 7-15% všech NS u dětí, 10-20% u dospělých Primární Sekundární : reflux, iv drogy, hemodynamické změny: přetížené gly IgM

Membranosní glomerulopatie (MGN) Nejčastější příčina NS u dospělých (z primár. GN) Primární ( autoimunní onem.: M-type phospholipase A2 receptor, PLA2R) Food antigens as a cause of iMGN: an important breakthrough in the field of kidney diseases. Elimination the protein from the diet. Sekundární: infekce (HBV, HCV), léky (gold), autoimunní onem. nebo tumory (SLE, RA, tumory) IgG

2. Nefritický syndrom: Náhlý začátek makroskopické hematurie, proteinurie, snížení GF, retence soli a vody - edémy, hypertenze Proliferativní GN manifestující se nefritickým syndromem: 1. Difusní endokapilární proliferativní GN 2. Membranoproliferativní GN, typ 1, 2, 3 3. Mnoho dalších např. SLE, kryoglobulinemie, Henoch-Schonleinova purpura

Akutní difusní intrakapilární proliferativní GN (obvykle postinfekční) Synonyma: difusní endokapilární GN, proliferativní exudativní GN Různá inf. agens, nejčastěji beta-hemolytický streptokok (nefritogenní typy) Děti, dospělí Variabilní klinika následky streptokokových nákaz: ledviny a srdce (revmatická horečka)

Difusní endokapilární proliferativní GN (postinfekční) ELMI humps depozita IF: C3 mesangium

Membranoproliferative GN, - typ II dense deposit disease (DDD, raritní onem.) Onem. alternativní cesty komplementu (faktor H), autoantibody, C3 nephritic factor, prodloužení aktivity štěpení C3.

Membranoproliferativní GN (typ I a III), C3 nefropatie Synonyma: mesangiokapilární GN, lobulární GN, hypokomplementická GN Starší děti a mladí dospělí Dříve: primární x sekundární Dnes: Obě kategorie představují poruchy komplementu (C3 nefropatie) Mechanismus: infekce, odkryje poruchu komplementu a porucha komplementu ovlivňuje další progresi onem.

C3 nefropatie, membranoproliferativní GN (typ I a III) mikro: depozita subendoteliálně a dvojkontura GBM mesangium

Choroby manifestující se izolovanou (predominantní) hematurií IgA nefropatie Henoch –Schonlein purpura Alportův syndrom, Syndrom tenkých basálních membrán Tumory: karcinom ledviny, uroteliální ca, infekce moč traktu, fyzické cvičení

IgA nefropatie Synonyma: Bergerova choroba, IgA mesangiální nefropatie Považována za benigní Nejběžnější primární GN Hlavní příčina end-stage renal disease u pacientů s primární GN (15 – 40% vyvine end-stage disease) po transplantaci rekuruje - po 5ti letech u více než 35% příjemců)

IgA nefropatie Klinické projevy v jakémkoli věku, nejčastěji 2. a 3. dekáda Geografický výskyt (Japonsko, Evropa, USA ) Široké rozmezí klinických projevů: od asymptomatické mikroskopické hematurie po rychle progredující renální selhání mikro: IgA depozita v mesangiu a proliferace mesangia mesangium

Alportův syndrom Dědičná abnormalita kolagenu IV (alfa 5 řetězec), většina X vázané (85%) Kolagen IV: hlavní kolagen basálních membrán Onemocní většinou muži s pomalu progredující CHRI, s hematurií a proteinurií, hluchota, oční abnormality mikro: v ELMI porucha struktury glomerulární basální membrány Alport’s sy/Thin GBM nephropathy: Females (heterozygous): milder form lumen Normální GBM

Choroby manifestující se akutním renálním selháním A. Glomerulární: RPGN (rychle progredující GN, srpkovitá GN) klinickopatologický pojem (glomerulární postižení a prudký pokles funkce) 1. ANCA pozitivní GN (součást systémových vaskulitid) 2. Anti GBM GN: vzácné (Goodpasture sy) 3. Imunokomplexové GN B. Ne-glomerulární onemocnění Intersticiální nefritidy Myelomová ledvina (cast nephropathy) ATN: akutní tubulární poškození (šoková ledvina)

ANCA pozitivní GN (velmi agresivní GN) součást systémových vaskulitických sy nejběžnější systémová vaskulitida dospělých zahrnuje 3 následující kategorie: GPA (c-ANCA) Microscopic polyangiitis (p-ANCA) Churg-Strauss sy (p-ANCA) Rychlá dg je velmi důležitá

Wegenerova granulomatosa? Narozen 1907 ve Varelu, zemřel 1990 v Lűbecku 1936: Verh Deut Pathol Ges 29, pp. 202–210 [in German]. 1950 1989: The American College of Chest Physicians: „master clinician“ prize 2000 Dr. Eric Matteson a Dr. Alexander Woywodt upozornili na ukrývanou minulost Woywodt A, Matteson EL. Wegener's granulomatosis-probing the untold past of the man behind the eponym. Rheumatology (Oxford). 2006 Oct;45(10):1303-6. Epub 2006 Aug 3 2. Woywodt A, Haubitz M, Haller H, Matteson EL. Wegener's granulomatosis.Lancet.2006 Apr 22;367(9519):1362-6. Granulomatosa s polyangiitidou

ANCA associated vasculitis (systemová vasculitida: jakýkoli orgán s cévami) Pulmo-renalní vaskulitický sy

Anti-GBM GN (Goodpasturův sy: s plicními hemorhagiemi) Protilátky k Goodpastur antigenu (alpha3(IV)NC1 domain) Antigen je normálně skrytý. Protilátky se váží ke strukturám GBM, aktivují komplement a proteasy, což vede k rupturám GBM, výsledkem je tvorba srpků, PU a HU.

Postižení ledvin u SLE SLE : autoimunní multisystemové onem. Dg SLE vyžaduje kombinaci klinických a laboratorních kriterií Postižení ledvin je časté (75-90%) a vysoce variabilní WHO (ISN/RPS) klasifikace: 6 tříd s různou morfologií, různou léčbou a různou prognosou třídy: 1+2: mesangiální proliferace (minimální; vyvinutá), 3+4 : proliferativní (fokální nebo difusní) 5. MGN, 6. sklerotizace bez aktivity

Lupus nephritis: IF and ELMI IgG IgM C3 IgA

SLE nephritis, WHO (ISN/RPS): class IV wire loops

Postižení ledvin při nemocech plasmatických buněk Amyloidosa (NS, progresivní selhání ledvin) Mnohotný myelom a myelomová ledvina (cast nephropathy, akutní selhání ledvin,) LCDD (light chain deposition disease) Amyloid: diagnostický standard: Congo červeň a polarizace, IF určí typ amyloidu

Myelomová ledvina (cast nephropathy, klinicky: akutní selhání ledvin)

Diabetická nefropatie Morfologické znaky: Expanse extracelularní matrix (diabetická glomerulosklerosa) 2. Ztluštění bazálních membrán 3. Vaskulární změny 1+2+3: ischemie Poškození glů: PU/NS (komplikace PU) Poškození intersticia 5. Nekrosy papil 6. Infekce DM je nejběžnější příčina: - end-stage renal disease - NS dospělých

DM glomerulosklerosa (Kimmelstiel-Wilson) (difusní a nodulární glomerulosklerosa); PU a progresivní selhání ledvin cap. lumen

Hypertenze rizikové faktory: nízká porodní váha, kouření, příjem soli, fosfáty, „Reno-cardiac“ syndrom : 50% pacientů s onem. ledvin umírá na cardiovaskulární choroby Komplikace : myokard (hypertrofie), ledviny, krvácení do mozku, sítnice

Hypertenze a ledviny Prakticky všechna onem. ledvin postihují renální cévy. Vaskularní onem. ledvin mohou být: jak příčinou, tak následkem hypertenze „Benigní“ hypertenze/nefrosklerosa (TK s léčbou) Maligní hypertenze (diastola přes 130mmHg, encefalopatie, retinopatie) Hypertenze významně akceleruje progresi renálního onemocnění

Hypertenze: morfologie „Benigní“ hypertenze Arterioly: (hyalinní) arteriolosclerosa (insudáty plasmatických bílkovin do stěny arterioly)

Hypertenze: morfologie Maligní hypertenze Arterioly: a) (hyperplastická) arteriolosklerosa b) fibrinoidní nekrosa cévní stěny Svalové arterie: mukoidní hyperplasie intimy hyperplastická arteriolosklerosa fibrinoidní nekrosa

Cenová kalkulace při léčbě CHRI Dialyzační léčba/ 1rok 750 000 Kč Transplantace/1rok 500 000 Kč Konzervativní léčba/ 1rok 25–70 000 Kč Počet Tx ledvin na 1 mil. obyvatel v r.2001 Polsko 20,2 Dánsko 22,3 Norsko 28,7 nyní cca 38 ČR 32,5 Rakousko 41 Belgie 44,8 Španělsko 47,3

2. Protilátkami zprostředkované změny (může být současně s 3,4,5 a 6) 2a) Akutní protilátkami zprostředkovaná rejekce: C4d+, přítomnost cirkulujících protilátek (DSA), morfologický průkaz akutního poškození tkáně ATN –like minimum zánětu zánětlivé elementy v kapilárách (ptc/g>0) a/nebo trombosy arteriální v3 2b) Chronická aktivní protilátkami zprostředkovaná rejekce C4d+, přítomnost cirkulujících protilátek (DSA), morfologický průkaz chronického poškození tkáně, takového jako dvojité kontury GBM a/nebo vrstvení bazálních membrán PTC a/nebo intersticiální fibrosa/tubulární atrofie a/nebo fibrosní ztluštění intimy arterií. 3. Hraniční změny Podezření na akutní T buňkami zprostředkovanou rejekci (může být současně s 2,5 a 6). Tato kategorie se užívá, když není intimální arteritida, ale jsou ložiska tubulitidy (t1, t2, t3) s minimální celulizací v intersticiu (i0 nebo i1). Nebo obráceně, když je intersticiální zánět (i2, i3) s mírnou tubulitidou (t1). 4. T buňkami zprostředkovaná rejekce (může být současně s 2,5 a 6). 4a) Akutní T buňkami zprostředkovaná rejekce (typ/grade) IA. Případy se zánětem v intersticiu >25% a středně těžké tubulitidy (t2) IB. Případy se zánětem v intersticiu >25% a těžké tubulitidy (t3) IIA. s v1 (stenosa lumina méně než 25% nejméně v jedné arterii) IIB. s v2 (stenosa lumina přesahuje 25%) III. Případy s transmurální arteritidou, v3 4b) Chronická aktivní T buňkami zprostředkovaná rejekce chronická alograft arteriopatie (arteriální intimální fibrosa s mononukleární celulizací tamtéž a s formací neointimy) 5. Intersticiální fibrosa a tubulární atrofie, bez průkazu jiné specifické etiologie (může obsahovat nespecifické vaskulární a glomerulární sklerosu, stupeň změn je určován podle postižení intersticia) Grade Mírná intersticiální fibrosa a tubulární atrofie (<25% kůry) Střední intersticiální fibrosa a tubulární atrofie (26-50% kůry) Těžká intersticiální fibrosa a tubulární atrofie (>50% kůry) 6. Jiné: Změny, které nejsou považovány za rejekční (mohou být současně s 2,3,4 a 5).

1. celulární teorie rejekce 2.humorální teorie rejekce

Akutní celulární rejekce Grade I tubulitis: inflammation: Grade II Endotelialitis/ Arteritis (v, vascular) t i v

Hyperacute rejection (antibody-mediated) HR can occur immediately after transplantation HR was observed when the kidney was transplanted into a recipient with pre-existing DSA HR can also be caused by antibodies directed at allogeneic blood groups A and B New generation of laboratory tests prevents HR thrombosis

Chronic/active rejection Mixed form of rejection: chronic active AMR – with - T cell mediated rejection There is not any further known treatment options to reverse chronic rejection Important role of Th17 response against self- Ags as a mechanism leading to CR

Non-rejekční příčiny dysfunkce štěpu Akutní tubulární nekrosa Drug effects Rekurence onemocnění De novo onem. ledvin Akutní intersticiální nefritida (pyelonefritis, BK-virus nefropatie, CMV) De novo GN Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) CMV BK-virus nefropatie

Dlouhodobé přežívání štěpů a příjemců v ČR (1984 –2001) 1 rok 5 let 10 let Příjemci 98,1% 93,6 % 90,8% Štěpy 89,2% 83,3% 76,5% v IKEM nejdéle fungující štěp 33 let v USA v Oregonu 40 let

Přežití transplantovaných ledvin v IKEM 1 roční přežití štěpů 3-leté přežití štěpů 5-leté přežití štěpů Žijící dárce 96±1,4% 92±2,1% 90,3±2,4% Kadaverosní dárce 93±0,7% 90,2±0,9% 84±1,3% OPTN/SRTR 2002-2007 1 roční přežití štěpů 3-leté přežití štěpů 5-leté přežití štěpů Žijící dárce 96,3±0,1% 89,6±0,2% 81,4±0,2% Kadaverosní dárce 91±0,2% 80,1±0,2% 69,3±0,2%

K zapamatování Glomerulonefritidy jsou převážně imunitně zprostředkovaná onemocnění (imunokomplexy v ledvině se jmenují depozita).  Bez biopsie není glomerulární onemocnění diagnostikováno, je odhadnuto. Těžké proteinurie jsou často nemoci filtrační bariery (podocytů).  Hypertenze jakékoli etiologie významně akceleruje progresi renálního onemocnění.  Ledviny jsou často postiženy v průběhu různorodých systémových onemocnění ( DM, hypertenze, amyloidosa, SLE, hepatitida C atd.).

K zapamatování ATN je nejběžnější příčina oligurie nebo anurie v souvislosti s chirurgickým výkonem, traumaty nebo cirkulačním kolapsem (šoková ledvina). Každé individuum bude rozpoznávat nějaké HLA molekuly jiného individua jako cizí (aloantigenní) a bude proti nim reagovat. Transplantace ledviny představují rutinní metodu léčby nevratného renálního selhání s velmi dobrými krátkodobými i dlouhodobými výsledky.

Things are not as they seem…