Antiarytmika (syn. antidysrytmika) Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. 2017 Ústav farmakologie LF HK UK

Subendokardiální zadní raménko Normální elektrofyziologie srdce M (1) Aorta SA uzel VCI Sval síní AV uzel 1 SA uzel H. svazek Internodální spoje T. raménko AV uzel Purk. vlákna Hisův svazek Sval komor Pravé raménko T P ECG QRS U Purkyňova vlákna 0.2 0.4 0.6 Subendokardiální zadní raménko Čas (s) Subend. přední ram.

NORMÁLNÍ ELEKTROFYZIOLOGIE SRDCE Membránový potenciál kardiomyocytů je dán distribucí (koncentrací) Na+, K+, Ca2+, Cl- vně/uvnitř srdeční buňky V klidovém stavu distribuce náboje na obou stranách membrány není rovnovážná (homogenní) Klidový membránový potenciál -85 mV (+ vnějšek, - vnitřek b.) Na+: vně 140 mM, uvnitř 10-15 mM K+: vně 4 mM, uvnitř 140 mM (koncentrační a elektr. gradient v rovnováze) Příčinou nerovnováhy v rozdělení náboje je klidová neprostupnost membrány pro ionty a rovnováhu udržující mechanismy Vzrušivost myokardu (vznik akčního potenciálu) je dána selektivní a časově harmonizovanou prostupností membrány pro výše uvedené ionty

T-Ca2+ kanál

ARYTMIE Elektrofyziologické abnormality pramenící z poruchy: 1. vzniku vzruchu, 2. vedení vzruchu, 3. obou předešlých Dle frekvence – bradyarytmie vs. tachyarytmie Dle lokalizace – supraventrikulární, ventrikulární Dle mechanismu - EAD, DAD, re-entry….. KLASIFIKACE 1. Bradyarytmie – sinusová, sick-sinus syndrom, AV blokády 2. Tachyarytmie a) Supraventrikulární (SV) - SV extrasystoly – síňové, junkční - síňové tachykardie, flutter, fibrilace - AV nodální re-entry tachykardie (AVNRT) - AV re-entry tachykardie (Wolf-Parkinson-White syndrom) b) Komorové (KA) - komorové extrasystoly - komorové tachykardie - flutter/fibrilace komor…

PŘÍČINY VZNIKU ARYTMIÍ Poškození myokardu Hypoxie Ischemicko-reperfuzní poškození Myokarditidy Kardiomyopatie Změny homeostázy Elektrolytová nerovnováha – např. hypokalémie Acidobazická nerovnováha Poruchy hormonální regulace Thyreotoxikóza Feochromocytom Léčiva V podstatě všechna antiarytmika mohou mít proarytmogenní efekt !!!!!! Zejména třída I a III !!! Léčiva prodlužující QT interval (TdP!)

ARYTMIE Klasifikace Klasifikace antiarytmik do tříd dle V. Williamse: Dle Vaughana Williamse - 4 hlavní třídy Sicilský gambit – měl být přesnější, obsáhlejší, klinicky relevantnější, avšak příliš komplikovaný a dnes již překonaný… Klasifikace antiarytmik do tříd dle V. Williamse: Blokátory sodíkového kanálu Blokátory beta receptorů Léčiva prodlužující akční potenciál Blokátory vápníkového kanálu Další

ANTIARYTMIKA Přehled antiarytmik TŘÍDA I (blokátory Na+ kanálů) A) Chinidin, prokainamid, disopyramid, B) Lidokain, trimekain, fenytoin C) Propafenon, flekainid TŘÍDA II (adrenergní b-blokátory) Esmolol Metoprolol TŘÍDA III (blokátory K+ kanálů) Amiodaron Sotalol Dofetilid Ibutilid TŘÍDA IV (blokátory Ca2+ kanálů) Diltiazem Verapamil Ostatní antiarytmika Adenosin Digoxin Vernakalant

I. třída: ANTIARYTMIKA BLOKUJÍCÍ Na+ KANÁL Primárně  rychlost depolarizace (Vmax) ve fázi 0 Vliv „use dependence“ 3 funkční stavy (konformace) Na+ kanálů klidový, aktivovaný a inaktivovaný blokáda je vázána zejména na aktivované, méně citlivé jsou Na+ kanály v klidovém stavu Různý vliv na trvání AP I. A. - prodloužení (zpomalení repolarizace) I. B. - zkrácení I. C. - bez významného vlivu Dále různá přítomnost parasympatolytických a negativně inotropních účinků (zejména I.A)

Skupina 1a Chinidin, prokainamid, disopyramid Skupina 1b Trimekain (mesokain), lidokain, fenytoin Skupina 1c Propafenon, flekainid

Třída I.A: CHINIDIN kardiotropní účinky: vasodilatační účinek optický isomer antimalarika chininu širokospektré antiarytmikum dnes již obsoletní kardiotropní účinky: AP  QT intervalu negativně inotropní parasympatolytické vasodilatační účinek Metabolismus: CYP450 – významné riziko interakcí Indikace: původně široké užití, dnes se již neupoužívá - hl. kvůli bezpečnosti

Třída I.A: CHINIDIN NÚ: GIT – průjem, nauzea, zvracení (až u 30 % pacientů) Hematologické projevy hypersensitivity (trombocytopenie) CNS – „cinchonisnus“ – bolesti hlavy, závratě, tinitus, poruchy visu Kůže – vyrážka, fotosenzitivita Myalgie, artralgie, lupus-like syndrom, horečka, hepatitida Kardiovaskulární systém indukce komorových tachykardií (často Torsades de pointes) pokles kontraktility, precipitace SS bradykardie, srdeční zástava

Třída I.B: TRIMEKAIN (mesocain), LIDOKAIN, fenytoin Syntetická amidová lokální anestetika a blízké lč. (fenytoin - mexiletin) Farmakokinetika – trimekain a lidokain POUZE i.v. !!! per os -  účinek prvního průchodu (BAV nízká – jen 80-97 %) metabolismus v játrech, t1/2 = 90 min Indikace: akutní komorové tachyarytmie při I.M, v kardiochirurgii atd (2. volba, užití ↓) NE rutinní profylaktické podávání při léčbě akutního I.M. (tj. bez ohledu na klinický stav) !!! Riziko (asystolie!) vs. benefit (relativně malý)! Alternativa u komorových tachyarytmií spojených s intoxikací digoxinem NÚ: při správném dávkování relativně omezené. Závisí na velikosti dávky a na rychlosti podání. CNS – parestézie, tremor, nausea, poruchy sluchu, řeči při vysokých dávkách - známky agitovanosti až křeče (léčba - diazepam), zástava dechu, negativně inotropní účinek a hypotenze.

Třída I.C: PROPAFENON Blokuje Na+ kanál Mírný blokátor Ca2+ kanálu a mírný β-blokující účinek (pozor u astmatu!) Farmakokinetika: metabolizován na aktivní metabolity (CYP 2D6, 3A) Genetický polymorfismus biotransformace – pomalí metabolizátoři mohou mít 2-3 vyšší Cmax a delší T1/2 Interakce: inhibice CYP450: ↑↑ účinek warfarinu, metoprololu, diltiazemu Ind: Supraventrikulární tachyarytmie paroxysmální FS - farmakologická kardioverze, chronická FS – kontrola rytmu Komorové tachykardie, komorové extrasystoly (menší role) NÚ Kardiální – AV či raménkové bloky, pro-ary účinek (KTA , flutter síní…) GIT – nauzea, zvracení a pocit hořkosti na jazyku (kovová pachuť) CNS – třes, neklid, bolesti hlavy, poruchy spánku KI – raději ne u strukturálního onemocnění srdce (např. IM), bradykardie, SS Flekainid – jen u pacientů bez organického poškození myokardu

Třída II.: BETA-BLOKÁTORY Snižují strmost spontánní depolarizace pacemakerů (fáze 4) Prodlužují AV vedení Vedou k prohloubení klidového napětí (je více negativní) - negativně bathmotropní účinek Klinicky zpomalení SF účinkem na SA uzel zpomalený převod na komory (indikace - SVT s rychlou odpovědí komor – kontrola komorové frekvence) pomáhají při KTA provázející AKS  práh pro vznik fibrilace komor (fibrilační práh), redukce NSS zlepšení prognózy nemocných s ICHS Rozdílná PK – hlavně T1/2 Esmolol, metoprolol… KI - pozor na tradiční KI BB a nejsou vhodné k léčbě tachykardie/AKS při intoxikaci kokainem a metamfetaminy

TŘÍDA III. (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

Třída III: BLOKÁTORY K+ KANÁLŮ AMIODARON Prodlužuje AP a refrakterního období Purkyňových vl. A myokardu komor účinek na K+ kanály, Na+ a Ca2+ kanály, b1-receptory Indikace: široké spektrum, jedno z nejvýznamnějších a nejúčinnějších lč. hemodynamicky vážný flutter a FS (farmakol. kardioverze, kontrola rytmu) Kardioverze - pomalejší nástup účinku WPW, event. další supraventrikulární tachyarytmie komorové tachyarytmie (závažné k. extrasystoly, k. tachykardie v salvách, podpora DCC při resuscitaci, při rekurentních FK…) Výhoda – vhodný i u hemodynamické nestability, i při strukt. onemocnění srdce! Farmakokinetika (velmi specifická) i.v., p.o. BAV je relativně nízká a může být variabilní (20-60%) metabolismus v játrech na aktivní metabolit eliminace – časná (3-10 dní, 50 % léčiva), pozdní - až několik týdnů (akutní podání 40 dnů, dlouhodobá léčba až 100 dnů) váže se intracelulárně v tkáních Interakce – inhibitory a induktory CYP 3A4 (např. cimetidin a rifampicin) Sám inhibuje P-gp (střevo, ledviny) a CYP450 - zvyšuje účinek digoxinu, warfarinu, cyklosporinu…

Třída III.: AMIODARON Nežádoucí a toxické účinky Kardiální bradykardie, AV blokáda long QT syndrom a riziko TdP (klinicky není častý) Extrakardiální Plicní fibróza (velmi závažné formy až u 1% pacientů) Hepatotoxicita Depozita v kůži – fotodermatitidy a modro-šedé zbarvení kůže na slunci exponovaných částech těla Depozita v rohovce – již po několika týdnech léčby, většinou asymptomatická, ale u některých pacientů může způsobovat poruchy zraku Toxické poškození zrakového nervu s rizikem slepoty Porucha funkce štítné žlázy: hlavně hypo- ale může být i hyperthyreóza - blok konverze T3 na T4, přívod značného množství I v molekule amiodaronu

Třída III.: DRONEDARON Derivát amiodaronu, slabší účinek Nemá v molekule jód – absence poruch funkce štítné žlázy Je přítomná signifikantní hepatotoxicita, pneumotoxicita a porucha systolické funkce Nyní spíše omezené užití! Není lékem volby (místo amiodaronu) Pro udržení sinusového rytmu po elektrokardioverzi fibrilace síní KI: hemodynamická nestabilita, srdeční selhání (x amiodaron!), předchozí pneumotoxicita/hepatotoxicita po amiodaronu

Třída III.: SOTALOL Antiarytmikum III. třídy, také b-blokátor L-isomer (b-blokátor bez ISA), D i L (antiarytmikum III. třídy), izolovaný D-isomerem nesplnil očekávání Prodlužuje AP: blok rychlého repolarizačního K proudu  prodloužení jak repolarizace, tak trvání AP  prodloužení efektivní refrakterní periody Užití: i.v.: farmakologická kardioverze závažných SV a ventrikulárních a arytmií p.o. prevence paroxysmálních SV arytmií  výskyt ektopických beatů  práh pro vznik fibrilací - antifibrilační účinek FK: relativně jednoduchá (p.o. i i.v.) – omezené množství interakcí Interakce: s léčivy prodlužující QT, další interakce jako u β-blokátorů NÚ: poměrně málo a jsou predikovatelné prodloužení QT intervalu, syndrom „Torsade de pointes“ = závažný NÚ (u 3-4 % nemocných, pozor na další lč a vrozený LQT) negativně chronotropní a inotropní efekt, pozor u systolické dysfunkce (HFrEF), astmatu a CHOPN (relativní KI)

Třída IV.: BLOKÁTORY Ca2+ KANÁLŮ ovlivňují struktury pomalé odpovědi (SA a AV uzel) (SA a AV uzel) pokles Vmax, tj. zpomalení intrakardiálního převodu, hl. v AV uzlu (snižuje odpověď komor při flutteru a fibrilací síní, potlačuje re-entry nodální tachyarytmie)  deprese spontánní depolarizace   automacie SA uzlu x nepůsobí na komorové tachyarytmie struktury rychlé odpovědi (ostatní myokard)  blokáda Ca2+ kanálu (L typ)  negativně inotropní účinek dilatace koronárních artérií

Třída IV.: VERAPAMIL, DILTIAZEM I: supraventrikulární tachyarytmie (kontrola komorové frekvence) chronické i akutní formy s rychlou odpovědí komor Včetně AV nodální re-entry tachykardie metabolizovány CYP450 v játrech, t1/2= 7 hod Inhibice CYP1A2 a CYP3A3/4/5 (interakce) + inhibice P-gp Zvýšený účinek některých léčiv (např. statiny!, β-blokátory, karbamazepin, takrolimus) NÚ: AV blokáda, negativně inotropní účinek, pokles TK, alergie KI: hypotenze, AV blokáda 2. a 3. stupně, WPW syndrom, srdeční selhání Interakce: ne kombinace s betablokátory (i.v.) pro synergismus v účinku na AV převod a na inotropii

Některé nežádoucí účinky blokátorů vápníkových kanálů zácpa závrať bolest hlavy únava hypotenze (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

PŮSOBENÍ ANTIARYTMIK TŘÍDA MECHANISMUS ÚČINKU POZNÁMKA IA Blokátory Na+ kanálu Zpomalují fázi 0 depolarizace IB Blokátory Na+ kanálu Zkracují fázi 3 repolarizace IC Blokátory Na+ kanálu Výrazně zpomalují fázi 0 depolarizace II Adrenergní b-blokátory Potlačují fázi 4 depolarizace III Blokátory K+ kanálu Prodlužují fázi 3 repolarizace IV Blokátory Ca2+ kanálu Zkracují akční potenciál (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

OSTATNÍ Digitalisové glykosidy (digoxin) Hořčík, draslík účinek negativně dromotropní – přes stimulaci vagu (prodl. dobu síňokomorového převodu hl. v AV uzlu a Hissově svazku prodlužují PQ na EKG)  kontrolují akci komor při fibrilaci síní Indikace: fibrilace a flutter síní (ne jiné ary), negativní vliv na přežití??? Hořčík, draslík Indikace: při tachyarytmiích po digitalis. kardiotonicích (význam hypokalémie a hypomagnesemie pro intoxikaci digoxinem), Mg2+ - užívá se také u TdP (i při normomagnézemii)

OSTATNÍ Adenosin (endogenní purinový nukleotid) Agonista na A1 receptorech v srdci ve strukturách pomalé odpovědi inhibuje vstup Ca2+ do buněk  snížení tvorby vzruchů v SA uzlu; zpomalení vedení AV uzlem i.v. podání Kinetika: extrémně krátký t1/2 < 10 sek. Indikace: rychlé a efektivní (90-95% případů) zvládnutí AV nodální re-entry tachykardie (farmakologická kardioverze na sinusový rytmus), léčba WPW NÚ: bolest hlavy, dušnost, tlak na hrudi, astma bronchiale Léčiva používaná při bradyarytmiích Parasympatolytika (atropin, ipratropium) β-sympatomimetika

OSTATNÍ Vernakalant (nové lč., užívané v ČR cca od 2015) Selektivní účinek na síně (prodlužuje ERP) Blokuje - K+ kanály (zejména ultrarapid Kur / Ikur) - Na+ kanály Podání: pouze i.v. v infuzi. Krátký poločas. Indikace: farmakologická verze FS na sinusový rytmus, velmi rychlá a efektivní a bezpečná KI: akutní ACS, vážné SS (mírnějších a stabilních forem lze)

Ivabradin Bradykardizující lč - ↓ SF Cíl – bb SA uzlu Mechanismus účinku Inhibice If = „funny“ proudu – mix Na+K+ proud spouštěný hyperpolarizací bb SA uzlu Náhrada za negativní chronotropní účinky B-blokátorů ale BEZ ostatních kardiálních a extrakardiálních účinků AV uzel – negativní dromotropní účinky Kontraktility komorového myokardu – negativní inotropní účinek Bronchy – bronchokonstrikce u pacientů s astmatem Indikace Angina pectoris – alternativa k B-blokátorům při KI (astma etc) Srdeční selhání – přídatná terapie (do kombinace) k optimalizaci léčby u pacientů s vážným SS a SF >75 bpm

POZNÁMKY K LÉČBĚ ARYTMIÍ Obecně omezené farmakologické možnosti v léčbě chronických bradykardií (akutně atropin, ipratropium) Celkově se antiarytmická léčba v posledních letech VELMI významně změnila – úloha EBM a kontrolovaných studií ! Ústup od agresivní léčby antiarytmiky směřované ke kompenzaci EKG abnormalit Důsledné zvažování rizik a potenciálního prospěchu Opouštění od léčby staršími a rizikovými léčivy v indikacích kde jasně nepřevládá a není prokázán dlouhodobý benefit Mohutný rozvoj a uplatnění nefarmakologických způsobů léčby arytmií DCC, katetrizační radiofrekvenční ablace, implantace kardioverteru-defibrilátoru (ICD), moderní chirurgické přístupy AF/FS – strategie kontrola rytmu vs. kontrola frekvence Význam přítomnosti/absence strukturálního poškození myokardu a hemodynamické nestability pro benefit a indikaci léčiv