Antidepressiva  další léčiva užívaná při léčbě afektivních poruch Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK

Definice Afektivní poruchy – duševní choroby charakterizované patologickými změnami nálady Unipolarní poruchy Deprese – patologicky pokleslá nálada celoživotní prevalence klinické deprese 10-17% Mánie – patologicky povznesená nálada and zvýšená psychomotorická aktivita velmi řídký výskyt Bipolarní poruchy (manio-depresivní porucha) – „cyklické změny nálady“ Manická fáze (event. hypomanie) střídá depresivní perioda prevalence 1-5% Celoživotní onemocnění Silnější genetický základ

Deprese Duševní onemocnění s příznaky patologické změny nálady jako: Pokleslá nálada, ztráta zájmu o okolí, neschopnost radovat se, sebeobviňování a nízkého sebevědomí, poruchy spánku a chuti k jídlu a neschopnost koncentrace (modifikovaná WHO def.) Klíčové příznaky jsou kritérii pro diagnózu 5 či více následujících symptomů přítomných celý den nebo většinu dne po dobu alespoň 2 týdnů (1) pokleslá nálada or (2) ztráta zájmu o okolní svět/schopnosti radovat se Pocity bezvýchodnosti, viny a méněcennosti Suicidální myšlenky a tendence Signifikantní změny tělesné hmotnosti Poruchy spánku Psychomotorická aktivita patologicky zvýšená nebo snížená, zvýšená únava a ztráta energie Zhoršená schopnost koncentrace a nerozhodnost

Co je/není depresivní porucha Nejedná se o běžné triviální krátkodobé zhoršení nálady Nejedná se o osobní slabost Nelze ji překonat pouhou vůlí Bez odborné léčby deprese trvá týdny, měsíce či roky a těžce zdravotně i sociálně postihuje pacienta

Neurobiologické teorie deprese Monoaminová teorie (1965) deficit noradrenergní, dopaminergní a serotoninergní transmise v CNS Pro svědčí: Farmakologické účinky antidepresiv (TCA, MAOI) Výskyt deprese při užití reserpinu jako antihypertenziva Proti svědčí: Antidepresiva - rychlé změny neurotransmiterů, ale velmi pomalý nástup účinku „Receptorová teorie“ Hl. problém = patologická up-regulace post-synaptických NA, D a 5HT receptorů a změny v jejich citlivosti Antidepresivní léčba zvyšuje množství monoaminových neurotransmiterů v CNS → postupná normalizace receptorové density/sensitivity Dokonalé poznání patogeneze není stále k dispozici

Léčba deprese Farmakoterapie Tricyklická antidepresiva (TCA) Inhibitory monoaminooxidasy (IMAO) Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) „Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors“ Další a atypická antidepresiva Inhibitory zpětného vychytávání Serotoninu a Noradrenaline (SNRI) Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu a Dopaminu (NDRI) Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu (NaRI) Antagonisté serotoninových receptorů/inhibitory vychytávání serotoninu (SARI) Noradrenergních a specificky serotoninergní antidepresiva (NaSSA) Další Trvání farmakoterapie – 6 měs. po překonání 1. epizody, i celoživotně při opakovaných relapsech Nefarmakologická léčba Psychotherapie Fototerapie Elektrokonvulsivní terapie (ECT)

Tricyklická antidepresiva (TCAs) Chemická struktura - 3 cykly (název) → značně lipofilní lč. Původně vyvíjena jako antipsychotika (1949) Mechanismus účinku: Blokáda reuptake noradrenalinu (NA) a serotoninu (5-HT) Kompetitivní inhibice specif. transporterů (NET a SERT) Dopaminová neurotransmise je ovlivněna podstatně méně Většina TCA blokuje i receptory H1-receptor, -receptory, M-receptory I mimo CNS! imipramin

TCA - léčiva imipramin (modelové léčivo) desimipramin amitriptylin Demethylovaná forma, také aktivní metabolit imipraminu amitriptylin nortriptylin Demethylovaná forma, také aktivní metabolit amitriptylinu) Základní účinek je podobný u všech látek skupiny Liší se přidruženými účinky a nežádoucími účinky

Farmakokinetika Podání p.o. – rychlá absorpce, extensivní first pass effect  nízká a proměnlivá BAV Silná vazba na plazmat. proteiny (90-95% bound). Vázány jsou i ve tkáních + široká distribuce (vys. lipofilita) Velmi vysoké hodnoty Vd (při intoxikaci - dialýza neúčinná). Metabolismus játra CYP450, N-demethylace a hydroxylace tricyklického jádra většina metabolitů jsou farmakologicky aktivní CYP450 polymorfismus ! Poločasy eliminace Obecně dlouhé (T1/2 =10-80h). Starší pacienti i více – riziko kumulace.

Nežádoucí účinky TCA jsou velmi účinná antidepresiva Problém – řada nežádoucích účinků Anticholinergní („atropine-like“, M-blokáda) Sucho v ústech, rozmazané vidění - neschopnost akomodace, zácpa, retence moče (more in amitriptyline, less in imipramine) Palpitatace, tachykardie Posturální (ortostatická) hypotenze + reflexní tachykardie -blokáda (častější ve stáří) Sedace, ospalost, obtíže s koncetrací (amitriptylin, H1-blokáda) Sexuální dysfunkce (ztráta libida, erektilní dysfunkce)  Možné problémy s compliance?!

Toxicita TCA – akutní intoxikace Velmi nebezpečná komplikace Pozor na suicidální tendence jako součást onemocnění Nízký TI léčiva Cílové orgány CNS a srdce (vyžadují léčbu na JIP) CNS - nejdříve excitace, halucinace a delirantní stavy s křečemi, může následovat koma a respirační deprese (anticholinergní úč.) Srdce -arytmie – rozličné a časté (tachykardie -blok M2, extrasystoly, fibrilace K) Léčba - diazepam (křeče), infuze bikarbonátu Prevence: Edukace pacienta o nástupu účinku (2-4 týdny) – není to selhání Terapie současné anxiety/agitace Preskripce omezeného množství TCA Vysoce rizikoví pacienti –hospitalizace

Inhibitory monoaminooxidasy (IMAO) Mechanismus účinku: Inhibice MAO v neuronech CNS = snížená degradace monoaminů Antidepresivní účinek je spojován s MAO-A isoformou enzymu → zvýšená dostupnost monoaminů pro neurotransmisi a spontánní výlev do synaptické štěrbiny Na rozdíl od většiny ostatních antidepresiv mají určité psychotropní účinky i u nedepresivních subjektů (riziko zneužití) Aktivační účinky, euforie + excitace (TCA by vedla spíše k opaku).

IMAO Ireversibilní neselektivní léčiva (starší hydrazidy) dlouhodobá inhibice přetrvává (až 1-2 týdny) i po eliminaci léčiva tranylcypromin Reversibilní inhibitory MAO-A (RIMA) Moklobemid (selektivita a reversibilita inhibice) Ireversibilní vs. RIMA Zásadní rozdíl ve spektru nežádoucích účinků Pozn. MAO-B zodpovídá zejména za rozklad dopaminu - IMAO-B (e.g. selegiline) se proto neužívají k léčbě deprese, ale Parkinsonovy choroby (deficit dopaminergní neurotransmise).

Nežádoucí účinky a toxicita Posturalní hypotenze (až u 1/3 pacientů) Stimulační účinky na CNS – tremor, excitace, insomnie, křeče při předávkování. Vzestup těl. hmotnosti (zvýšená chuť k jídlu) Těžká hepatotoxicita Řídce u hydrazidových IMAO

Interakce s potravou Zásadní problém starších ireversibilních léčiv Ale neplatí pro novějších RIMA lč. jako moklobemid Tyraminová („cheese and wine“) reakce Některé potraviny obsahují značné množství tyraminu (přírodní nepřímé sympatomimetikum tvořené při fermentaci Tyramin je normálně odbouráván MAO ve střevě a v játrech. Při léčbě IMAO je odbourávání inhibováno  BAV tyraminu je podstatně vyšší V zakončeních sympatiku jsou přítomny větší zásoby NA (IMAO účinek)  náhlý masivní výlev noradrenalinu navozený tyraminem  Hypertenzní krize s těžkými bolestmi hlavy a potenciálně krvácení do mozku Preventivní opatření – restrikce potravin jako zrající sýry, pivo, víno, jogurty, banány etc. Riziko je minimální u novějších RIMA (opatření nejsou nutná).

Interakce IMAO s dalšími léčivy Hypertenze & hypertenzní krize TCA „wash-out“ perioda (2 týdny) při převedení pacienta na TCA po IMAO. Nižší riziko je u RIMA. levodopa (prekursor katecholaminů), sympatomimetika Serotoninový syndrome (při kombinaci s SSRI, TCA a opioidy jako např. pethidin) zmatenost, agitace a excitace, třes, hyperpyrexie, profuzní pocení, nausea, průjmy, poruchy spánku

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Modernější a bezpečnější skupina antidepresiv 1. léčivo fluoxetin - 1988 Mechanismus účinku: Selektivní inhibice vychytávání 5-HT (serotoninu) Inhibice transportéru SERT zajišťující reuptake  postupné změny density a/nebo sensitivity 5HT autoreceptorů (5-HT1A) postsynaptických receptorů (5-HT2A ) Další indikace SSRI Úzkostné poruchy (viz přehled léčiv užívaných u úzkostných poruch) bulimia nervosa, gambling…

SSRI – vybraná léčiva Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin Citalopram Enantioselektivní formy: např. escitalopram (S-enantiomer)

Farmakokinetika Dobrá absorpce po p.o. podání Významná metabolizace v játrech CYP450 - 2D6 a 2C19 isoformy polymorphismus  interindividuální variabilita v klin. odpovědi Aktivní metabolity (např. fluoxetin) Dlouhé poločasy eliminace fluoxetin (T1/2=50h) + aktivní metabolit (T1/2 =240h) Interakce léčiv: ovlivnění CYP450 (inhibice) = interakce se současně podanými TCA, -blokátory, warfarinem, benzodiazepiny atd.

Nežádoucí účinky Podstatně lepší profil než u předchozích antidepresiv většinou jsou mírné a nejsou závažné! GIT – nauzea, zvracení, křeče v břiše, zrychlená peristaltika, průjem, event. únik feces Relativně častější NÚ, vyšší riziko u vyšší dávek?! Bolesti hlavy Sexuální dysfunkce - nižší libido, erektilní dysfunkce Vnitřní neklid (akathisie) Insomnie a únava Někteří pacienti mohou pociťovat zvýšenou úzkost nebo agitaci (známky počáteční aktivace) na počátku léčby Serotonin syndrome při intoxikacích nebo interakcích

Další a atypická antidepresiva I Inhibitory zpětného vychytávání Serotoninu a Noradrenaline (SNRI) venlafaxin Mechanismus účinku - jako u TCA, Lepší profil nežádoucích účinků (selektivita)! Velmi účinná, lepší výsledky než SSRI Užití: deprese s úzkostnou komponentou, úzkostné poruchy, neuropatická bolest Nežádoucí účinky: nauzea, vertigo (obojí jsou na počátku terapie relativně časté, možnost tolerance), hypertenze, manické reakce Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu a Dopaminu (NDRI) bupropion CNS aktivační účinek (bez sedace), Indikace: těžší formy deprese + odvykání kouření . NÚ: insomnie, excitace, neklid, zvýšené riziko epileptických záchvatů Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu (NaRI) Reboxetin, maprotilin – spíše aktivační účinky Indikace – těžší formy deprese NÚ: sucho v ústech, poruchy močení, pocení, bolesti hlavy

Další a atypická antidepresiva Antagonisté serotoninových (5HT2A) receptorů/inhibitory vychytávání serotoninu (SARI) Užití u deprese s úzkostí a poruchami spánku trazodon - inhibice SERT, sedativní účinky – blok H1 and 1 and 2 priapismus Další Hypericum perforatum (Třezalka tečkovaná) Standardizované extrakty obsahující řadu aktivních komponent Hyperforin je např. IMAO Klinická účinnost a tolerabilta byla prokázána u lehčích a středních forem deprese (srovnatelný účinek jako TCA) Ale – indukuje CYP450 (riziko interakcí např. snižuje účinek cyklosporinu – došlo k rejekci transplantátu) Nekombinovat se standardními antidepresivy (TCA, SSRI…)

Terapie bipolarní poruchy Hlavní cíl: eliminovat cyklické změny nálady, zajistit adherenci k terapii, zlepšit psychosoc. funcionalitu „MOOD STABILIZERS“ = Stabilizátory nálady Lithium Valproát Karbamazepin Lamotrigin Pomocná léčiva (antidepresiva, benzodiazepiny, antipsychotika)

Lithium Mechanismus účinku Farmakokinetika Od r. 1949 – profylaktická léčba pro stabilizaci nálady u bipolární poruchy (hl. Li2CO3) Účinná u 60-80% pacientů s mánií a hypománií. Účinek nastupuje až za 10 dnů a plná profylaxe až za 0,5-1 rok Akutní manická fáze vyžaduje podání antipsychotik Mechanismus účinku Zůstává nejasný Předpokládají se změny v druhých poslech (hl. IP3 a zřejmě i cAMP). Farmakokinetika P.o. podání (1g/den, rychlá téměř kompletní absorpce) distribuce – extracelulární, postupně akumulace v buňkách různých tkání Eliminace – 95% v moči (T1/2= 20-24h) Při náhlém vysazení - pomalá 2. fáze eliminace /1-2 týdny/ = z intracelulárního kompartmentu Pouze 20% Li+ filtrovaného GF je vyloučeno = (80% Li+ je reabsorbováno)

Lithium – toxicita a nežádoucí účinky Akutní intoxikace - symptomy: GIT: zvracení, profuzní průjem CNS: zmatenost, tremor, ataxie, křeče, koma. Srdce: arytmie, hypotenze Bohužel zde není specifické antidotum  podpůrná léčba Toxicita dlouhodobé léčby Renální toxicita – snížení schopnosti ledvin zakoncentrovat moče urine is decreased Lékové interakce: thiazidy zvýšená reabsorpce Li!  intoxikace TDM – pro dosažení účinku při minimálních rizicích Účinky korelují mnohem lépe s plazmat. koncentracemi než s dávkou Rozsah cílových plazmatických koncentrací je úzký: 0.5-1.0 mmol/L (nad 1.5 mmol/L – toxické účinky