Biochemie myokardu Jana Novotná.

Slides:



Advertisements
Podobné prezentace
Otázky z fyziologie – přednášky
Advertisements

Citrátový cyklus a Dýchací řetězec
Metabolismus SACHARIDŮ
Metabolismus sacharidů
CYKLUS KYSELINY CITRONOVÉ KREBSŮV CYKLUS
METABOLISMUS KOSTERNÍCH SVALŮ BĚHEM TĚLESNÉ PRÁCE
Katabolické procesy v organismu
Fyziologie a fyziologie zátěže Fakulta tělesné kultury UP
III. fáze katabolismu Citrátový cyklus
TUKY (LIPIDY).
Metabolismus A. Navigace B. Terminologie E. Sacharidy I. Enzymy
Metabolismus A. Navigace B. Terminologie E. Sacharidy I. Enzymy
Metabolismus sacharidů
METABOLISMUS SACHARIDŮ
Regulace hlavních metabolických drah
Citrátový cyklus a Dýchací řetězec
Biochemie svalové a nervové tkáně
Metabolismus sacharidů
Metabolismus lipidů.
Dýchací řetězec (DŘ) - testík na procvičení -
MUDr. Jana Bělobrádková Diabetologické centrum FN Brno - Bohunice
DÝCHÁNÍ = RESPIRACE.
Glykolýza Glukoneogeneze
Metabolismus A. Navigace B. Terminologie E. Sacharidy I. Enzymy
Metabolismus sacharidů II.
Metabolismus sacharidů I.
Sekundární procesy fotosyntézy
(Citrátový cyklus, Cyklus kyseliny citrónové)
Fyziologie a fyziologie zátěže Fakulta tělesné kultury UP
Pohybová aktivita a obezita
Oxidace mastných kyselin
Krebsův a dýchací cyklus
Obecný metabolismus Metabolismus: Základní pojetí a obsah pojmu.
Základy biochemie KBC/BCH
Cyklus kyseliny citrónové, citrátový cyklus.
Β-oxidace VMK.
Bioenergetika Pro fungování buněčného metabolismu nutný stálý přísun energie Získávání, přenos, skladování, využití energie Na co se energie spotřebovává.
Citrátový cyklus a dýchací řetězec
Přehled metabolických drah a jejich lokalizace v savčích orgánech
Energetický metabolismus
INTERMEDIÁRNÍ METABOLISMUS
Biochemie myokardu, biochemie plic
CYKLUS KYSELINY CITRONOVÉ KREBSŮV CYKLUS
Sacharidy ve výživě člověka
Energetické krytí. Energetické krytí 1) Systém ATP - CP Rychlostní zatížení s dobou trvání výkonu přibližně 15 s využívá jako hlavní energetický.
3. ISOENZYMY (isozymy) – způsob regulace v různých tkáních a za různých vývojových stádií. Isozymy nebo isoenzymy jsou enzymy lišící se sekvencí a složením.
MITOCHONDRIÁLNÍ TRANSPORTNÍ SYSTÉMY
Látková výměna Školení trenérů licence A
Glykolýza Glukoneogeneze Regulace
Ketogeneze: biochemické podklady
METABOLISMUS.
Č.projektu : CZ.1.07/1.1.06/ Portál eVIM Látkový metabolismus.
Zlepšování podmínek pro výuku technických oborů a řemesel Švehlovy střední školy polytechnické Prostějov registrační číslo CZ.1.07/1.1.26/
Hormonální regulace lipidového metabolismu
Β-oxidace VMK.
Krebsův a dýchací cyklus
Glykolýza Glukoneogeneze
Biochemie myokardu Jana Novotná.
Citrátový cyklus Mgr. Jaroslav Najbert.
Lipidy ß-oxidace.
Hormonální regulace lipidového metabolismu
Inzulín - Inzulín, mechanismus a regulace sekrece, receptory. Metabolické účinky inzulínu a jejich mechanismy. Trejbal Tomáš 2.LF 2010.
(Citrátový cyklus, Cyklus kyseliny citrónové)
BIOCHEMICKÁ ENERGETIKA
DÝCHÁNÍ = RESPIRACE.
20_Glykolýza a následný metabolizmus
Fyziologie sportovních disciplín
21_Lipidy-Metabolismus
09-Citrátový cyklus FRVŠ 1647/2012
Metabolismus sacharidů
Transkript prezentace:

Biochemie myokardu Jana Novotná

Specifičnost metabolismu myokardu Srdce je jedním z nejaktivnějších orgánů v těle. Funkce myokardu závisí na velmi jemné rovnováze mezi srdeční prací (zajištění všech životních funkcí a nároků organismu) a energií, kterou musí myokard získat ze syntetických reakcí, které převádí do energeticky bohaté fosfátové vazby. Tím se udržuje plynulá návaznost mezi excitací a kontrakcí.

Specifičnost metabolismu myokardu Srdce – tkáň s vysokou spotřebou kyslíku. Pro zachování vysokého srdečního výkonu je metabolismus uzpůsoben tak, aby oxidativní fosforylací produkoval maximální množství ATP. Za bazálních aerobních podmínek: 60% energie pochází z volných mastných kyselin a triglyceridů, 35% ze sacharidů, 5% z aminokyselin a ketolátek.

Specifičnost metabolismu myokardu Mitochondriální dýchací řetězec produkuje více než 90% energie. Mitochondrie zaujímají v buňce srdečního svalu ~30% celkového prostoru. > ~ 60-70% ATP se hydrolyzuje při svalové kontrakci ~30 - 40% ATP spotřebují Ca2+-ATPasa v sarkoplasmatickém retikulu a ostatní iontové pumpy.

Regulace metabolických drah v myokardu W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismus sacharidů Zdravé srdce - ~ 60-90% acetyl-CoA pochází z b-oxidace, 10 – 40% z glykolýzy. Zdravé srdce metabolizuje laktát – jen v případě téměř maximálního výkonu nebo za ischémie (zrychlení glykolýzy v důsledku nedostatečné oxidace pyruvátu). Substráty pro glykolytickou dráhu (glukosa a glykogen) pocházejí z exogenních zdrojů.

Metabolismus sacharidů Transport glukosy do kardiomyocytu je regulován transmembránovým glukosovým gradientem a množstvím glukosových transportérů v sarkolemě – GLUT-4 (v menší míře GLUT-1). Glukosové transportéry se přemisťují z intracelulárních vesikulů do sarkolemy – stimuluje insulin, zvýšená srdeční práce, ischémie. Glykogenní hotovost v srdeční svalovině ~30 mmol/g vlhké tkáně.  Glykogenní hotovost v kosterní svalovině ~150 mmol/g vlhké tkáně. 

Metabolismus sacharidů Stimulace insulinem, zvyšující se srdeční práce nebo ischémie -  transport glukosy do buněk a rychlost jejího vychytávání. V glykolytické dráze se glukosa 6-fosfát a NAD+ přeměňuje na pyruvát a NADH. Vzniknou 2 ATP/1 molekulu glukosy. Pyruvát a NADH se převedou do mitochondriální matrix  tvorba CO2 a NAD+ - kompletní aerobní oxidativní glykolýza  36 ATP/ /1 molekulu glukosy. http://www.nature.com/nrc/journal/v4/n11/fig_tab/nrc1478_F1.html

Metabolismus sacharidů http://themedicalbiochemistrypage.org/

Metabolismus sacharidů Fosfofruktokinasa-1 (PFK-1) – klíčový regulační enzym glykolýzy – katalýza ireverzibilního kroku  tvorba fruktosa 1,6-bisfosfátu (F1,6BP) za spotřeby 1 ATP. aktivována ADP, AMP a Pi, inhibována ATP a poklesem pH (míra inhibice [H+] závisí na hladině ATP). PFK-1 stimuluje také fruktosa 2,6-bisfosfát (F2,6PB) F2,6BP je tvořen z fruktosa 6-fosfátu bifunkčním enzymem fosfofrukto-2-kinasou/fruktosa-2,6-bisfotatasou (PFK-2). F2,6BP zvyšuje afinitu PFK-1 k F6P W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismus sacharidů V mitochondrii se pyruvát: dekarboxyluje a oxiduje pyruvátdehydrogenasou (PDH) na acetyl CoA, nebo karboxyluje pyruvátkarboxylasou na oxalacetát, nebo se redukuje na laktát. Regulace aktivity PDH je zásadní pro řízení celého glukosového metabolismu. Adrenergní stimulace  Ca2+ v cytosolu a v mitochondriích  aktivace PDH oxidace pyruvátu  zvýší se srdeční činnost. PDH inhibuje (oxidaci glukosy a pyruvátu) zvýšená rychlost oxidace mastných kyselin.

Metabolismus sacharidů Za anaerobních podmínek (ischemie) se pyruvát redukuje na laktát – anaerobní glykolýza. Laktát se uvolňuje přes specifický monokarboxylátový transportér do krve. Transportér pro laktát má zásadní význam pro regulaci a udržování intracelulárního pH (odstraňuje také protony vzniklé během glykolýzy).

Metabolismus laktátu Během hladovění se laktát mění zpět na pyruvát. Při oxidaci laktátu na pyruvát se NAD+ redukuje na NADH a vzniknou 3 ATP. Pyruvát se aerobně metabolisuje v citrátovém cyklu za vzniku 14 ATP za jeden cyklus.

Metabolismus mastných kyselin Volné mastné kyseliny vstupují do buňky srdečního svalu: pasivní difusí proteinem zprostředkovaným transportem přes sarkolemu – translokázou mastných kyselin (fatty acid translocase, FAT) nebo proteinem vázajícím mastné kyseliny (fatty acid binding protein, FABPpm). Syntasa acyl-CoA mastných kyselin (fatty acyl-CoA synthase, FACS) esterifikuje volné mastné kyseliny na acyl-CoA. W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismus mastných kyselin Acyl-CoA dlouhých mastných kyselin je: buď esterifikován na triglyceridy (glycerolfosfátacyltransferasou)  intrakardiální hotovost triglyceridů (10-30% mastných kyselin) nebo přeměněn na acylkarnitin dlouhých mastných kyselin karnitin- palmitoyltransferasou-I (CPT-I), mezi vnější a vnitřní mitochondriální membránou. W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismus mastných kyselin Karnitinacyltranslokasa (CAT) transportuje acylkarnitin dlouhých mastných kyselin přes vnitřní membránu do matrix mitochondrie za volný karnitin. Karnitinpalmitoyltransferasa II (CPT-II) regeneruje acylkarnitin dlouhých mastných kyselin na volný acyl-CoA. W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismus mastných kyselin Malonyl CoA velmi silně inhibuje CPT-I (na cytosolické straně). CPT-I má dvě izoformy: jaterní CPT-Ta a CPT-Tb v srdci CPT-Tb je 30krát více senzitivní k inhibici malonylem-CoA. W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismus mastných kyselin Malonyl-CoA - klíčový fysiologický regulátor oxidace mastných kyselin v srdci ( malonyl-CoA  vychytávání MK a jejich oxidaci). acetyl-CoA karboxylasa (ACC)  karboxylace acetal-CoA malonyl-CoA. AMPK (AMP-activated protein kinase) inhibuje ACC (fosforylace)  zrychlení oxidace mastných kyselin. W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismus mastných kyselin Beta-oxidace  NADH, FADH2 a acetyl-CoA Acetyl-CoA  citrátový cykls (CAC) NADH NADH + FADH2  dýchací řetězec  ATP W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Vzájemná regulace mezi oxidací mastných kyselin a metabolismem sacharidů Hlavní fysiologický regulační mechanismus toku a rychlosti oxidace glukosy přes PDH v srdci je oxidace mastných kyselin. Aktivitu PDH inhibuje vysoká rychlost oxidace mastných kyselin přes zvýšení poměru mitochondriální acetyl-CoA/volný CoA a NADH/NAD+ což aktivuje PDH kinasu.

Vzájemná regulace mezi oxidací mastných kyselin a metabolismem sacharidů Inhibice oxidace mastných kyselin zvyšuje absorpci glukosy a laktátu a jejich oxidaci:

Metabolismus ketolátek Srdce během hladovění nebo špatně léčeného diabetu využívá a oxiduje ketolátky (b-hydroxybutyrát a acetoacetát). Málo insulinu a vysoká hladina mastných kyselin  ketolátky. Ketolátky jsou pak pro srdce hlavním substrátem. Ketolátky inhibují PDH a b-oxidaci.

Srdeční sval a ischémie Okluse koronární artérie  ischémie  výrazná změna struktury buněk, chemismu a jejich funkcí ztráta kontraktilní funkce arytmie smrt buněk Pokles poměru ATP/ADP, hromadění AMP, anorganického fosfátu, produkty metabolismu nejsou odstraňovány (laktát). Rychlý pokles kreatinfosfátu – kreatinkinasa + ADP → fosforylace ADP → ATP (jen krátkodobý mechanismus, nekompenzuje sníženou produkci ATP v mitochondriích)

Srdeční sval a ischémie Již mírná ischémie snižuje koncentraci ATP a kreatinfosfátu, zvyšuje hladinu anorganického fosfátu → aktivace glykolýzy (potřeba glukosy z krevního řečiště do srdečních buněk) → zvýšení koncentrace pyruvátu → přeměna LDH na laktát Delší ischémie – hromadění substrátů (latát, NADH+a H+) → zbrzdění glykolýzy na úrovni fosfofruktokinasy a glyceraldehyd-3-dehydrogenysy

Biochemické markery poškození srdečního svalu Kreatin kinasa (CK) – dvě podjednotky – CK-M (muscle), CK-B (brain) a mitochondriální CKmi CK-MM (CK-1) - kosterní sval 95%, srdce 42%, hladký sval 2 – 3% CK-MB (CK2) – kosterní sval 3%, srdce 28%, hladký sval 1 – 5% CK-BB (CK-3) – kosterní sval 1%, srdce 1%, hladký sval 87%

Biochemické markery poškození srdečního svalu Laktátdehydrogenasa – tetramer, 2 podjednotky – H – srdeční, M- svalová LD1 (4 H), LD2 (3HM), LD3 (2H2M), LD4 (H3M), LD5 4M V normoxii je vyšší hladina LD2 než LD1 Akutní srdeční infart – mezi 6 a 12 hodinou po uzávěrce koronární – LD1 vyšší než LD2 Myoglobin – vzestup velmi rychle (asi 2 hodiny) Troponin T (nebo triponin I)

Literatura Reviews: W.C. Stanley, F.A. Recchia, G.D. Lopaschuk: Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol. Rev. 85:1093-1129, 2005 CH. Depré, M.H. Rider, L. Hue: Mechanism of control of heart glycolysis. Eur. J. Biochem. 258:277-290, 1998 R. Ventura-Clapier, A. Garnier, V. Veksler: Energy metabolism in heart failure. J. Physiol. 555:1-13, 2003

Děkuji za pozornost