Histamin. Antihistaminika J. Chládek, 2013

Prevalence alergických onemocnění prevalence alergie a atopického astmatu u dětí a mladistvých v ČR: 1996 2006 alergie (všechny formy) 16,9% 31,8% alergická rýma 5,7% 16,1% astma 3,8% 8,2% v České republice je 35 % atopiků (3,5 milionu), 25 % alergiků (2,5 milionu), 12 % lidí s alergickou rýmou (1,2 milionu), 10 % ekzematiků (1 milion), 8 % astmatiků (800 tisíc) nárůst prevalence alergie a atopického astmatu ve vyspělých zemích je podle hygienické hypotézy spojován se zlepšením hygieny a snížením přenosu infekčních chorob (přesmyk z Th1 na vystupňovanou Th2 imunitní reakci) a souvisí pravděpodobně i s vysokou expozicí chemickým látkám v životním prostředí a se změnami životního stylu

Histamin lokální hormon (autakoid) histamin je endogenní amin je přítomen ve většině tkání (hlavně plíce, kůže, GIT ) je ukládán v granulích mastocytů, bazofilů, v entero-chromafinních buňkách žaludku, v nervových synapsích CNS z granul je masivně uvolňován exocytózou během alergické reakce, při tkáňovém poškození a zánětu

Histamin vzniká dekarboxylací histidinu: histamin histidin histidin dekarboxyláza

Histamin uvolněný histamin je rychle odstraňován metabolicky: histamin-N-methyltransferáza diaminooxidáza monoaminooxidáza B Aldehydehydrogenáza koncentrace v plazmě v nmol/litr

Histamin k uvolnění mediátorů z žírných buněk a bazofilů (histamin, serotonin, proteázy, bradykinin, eozinofilní chemotaktický faktor, heparin aj.) dochází při imunopatologické reakci časné přecitlivělosti (I. typ) u jedinců s atopií, kteří mají nadměrnou schopnost tvořit protilátky izotypu IgE

Histamin histamin se může uvolňovat i u jiného typu imunitních reakcí nebo neimunitními mechanizmy na různé fyzikální a chemické podněty alergeny v potravinách, hmyzí a jiné jedy… z léčiv např. po podání betalaktámových ATB, d-tubokurarinu, biologických léčiv, imunoglobulinů, bakteriálních enzymů (asparagináza), které vyvolávají alergickou reakci I. typu nebo pseudoalergickou reakci: morfin, vankomycin, nesteroidní potizánětlivá léčiva…

Histaminové receptory účinky histaminu jsou zprostředkovány receptory H1, H2 , H3 a H4 význam H1 a H2 receptorů pro periferní účinky histaminu je velmi dobře prozkoumán H3 a H4 receptory jsou prozkoumány méně podrobně

Histaminové receptory H1 receptory – spřaženy s G-proteinem a fosfolipázou C (tvoří DAG, IP3 ) H2 receptory – spřaženy s G-proteinem a adenylátcyklázou cAMP inositol trifosfát diacylglycerol druzí poslové enzymy: fosfolipáza C a proteinkináza C adenylátcykláza proteinkináza A Zdroj: Wikipedia

Histaminové receptory hladká svalovina, cévní endotel akutní alergická reakce H2 parietální buňky žaludku sekrece HCl v žaludku H3 CNS ovlivnění neurotransmise H4 žírné buňky, eozinofily, T-lymfocyty, dendritické b. regulace imunitních reakcí

Účinky histaminu: H1 aktivace H1 receptorů vazodilatace zvýšení permeability stěny postkapilárních venul, kontrakce hladké svaloviny dýchacích cest (bronchokonstrikce, inhalace histaminu a měření plicní funkce = bronchoprovokační test) kontrakce hladké svaloviny trávícího traktu zvýšení srdeční frekvence a kontraktility (účast H2> H1) + reflexní mechanizmus v důsledku vazodilatace stimulace senzorických nervů: svědění, štípání

Účinky histaminu: H1 aktivace H1 receptorů intradermální aplikace histaminu – Lewisova trojreakce zčervenání kůže (dilatace malých arteriol) pupen (zvýšená postkapilární permeabilita) obklopený zarudnutím (axonový reflex) histamin dráždí periferní nervová zakončení a vyvolává svědění a bolest

Účinky histaminu: H2 aktivace H2 receptorů stimulace sekrece HCl v žaludku stimulace sekrece pepsinu zvýšení srdeční frekvence stimulace žláz s vnější sekrecí (slinné, potní, pankreat. bronchiální)

Účinky histaminu: H2 Zdroj: Wikipedia

Účinky histaminu histamin je také mediátorem dalších tělesných funkcí (některé typy zvracení) a působí jako blokátor uvolnění neuromediátorů v CNS (H3 a další) a regulátor imunitních reakcí (zejména H4)

Možnosti farmakologického ovlivnění účinků histaminu: selektivní blokáda histaminových receptorů H1-antihistaminiky (prevence a léčba alergie) a H2-antihistaminiky (léčiva chorob GIT spojených s hyperaciditou) = farmakologický antagonizmus ovlivněním jiných receptorů = funkční antagonizmus. Proti histaminu působí např. adrenalin stimulací alfa- a beta- adrenergních receptorů (vazokonstrikce, bronchodilatace) a selektivní beta2-agonista salbutamol (bronchodilatace) snížení uvolňování histaminu při alergické reakci specifickou alergenovou imunoterapií (profylaxe hyposenzibilizací) a zásah do mechanizmu reakce 1. typu podáním Ig-E protilátky (pouze těžké alergické astma) blokáda uvolnění histaminu degranulací z mastocytů a bazofilů při alergické reakci (ketotifen, kromony – obsolentní slabě účinná léčiva)

H1-antihistaminika H1-antihistaminika se uplatňují zejména v profylaxi a léčbě časné alergické reakce 1. typu zprostředkované protilátkami IgE užívají se u sezónní a celoroční alergické rýmy, alergického exantému, atopické dermatitidy, kopřivky, alergie na hmyzí bodnutí, alergické reakce po požití potravin, anafylaktické reakce (spolu s adrenalinem a kortikosteroidy) aj. antagonisté na H1 receptoru, nezasahují do syntézy a uvolňování histaminu z granul

H1-antihistaminika 1937 -farmakologie antihistaminik, první účinná ale toxická antihistaminika 1944 -pyrilamin zaveden do praxe (Bovet) 1950 -diphenhydramin (Bovet) 1950-1970: testováno více než 150 látek od 1980 -zavedení nesedativních H1 antihistaminik 2. generace 1981 - terfenadin (později stažen pro NÚ) 1983 - astemizol (později stažen pro NÚ) 1987 - cetirizin 1988 - loratadin, levocabastin

H1-antihistaminika Daniel Bovet (1907 –1992) byl italský farmakolog švýcarského původu držitel Nobelovy ceny z roku 1957 zkoumal mediátory sympatiku, látky ovlivňující nervosvalovou ploténku, zabýval se chemoterapeutiky, účinky LSD nejvíce se proslavil objevem a vývojem H1-antihistaminik (1937) zavedl systematický výzkum chemicky syntetizovaných látek nebo modifikovaných přírodních látek jako agonistů a antagonistů a sledoval vztahy mezi strukturou a účinkem

H1-antihistaminika po chemické stránce jsou velmi různorodá: alkylaminy, etanolaminy, etylendiaminy, fenothiaziny, piperaziny, piperidiny a další klinický účinek antagonistů H1-receptorů se projevuje tím, že potlačují histaminem navozenou vazodilataci, zvýšenou kapilární permeabilitu, kontrakci hladkých svalů, zvýšenou glandulární sekreci a svědění

H1-antihistaminika profylaktické podání H1 antihistaminik snižuje riziko alergické reakce na léčiva vzhledem k tomu, že H1 antihistaminika nepůsobí proti edému sliznic a pocitu ucpaného nosu, kombinují se s vazokonstrikčními látkami – alfa1-mimetiky (lokální a celková léčba těmito kombinovanými přípravky obsahujícími alfa-agonisty adrenergních receptorů musí být krátkodobá)

H1-antihistaminika 1. generace podle farmakologických vlastností se H1 antihistaminka rozdělují na dvě generace: všechna starší H1 antihistaminika 1. generace mají výrazný sedativní účinek (ospalost, únava, negativní ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla, ovládat stroje a pracovat ve výškách) antimuskarinový účinek (nauzea, zvracení, sucho v ústech, poruchy močení, vysoké dávky mohou způsobit přechodnou bradykardii, následovanou tachykardií, palpitacemi a arytmií aj.). u dětí se po antihistaminikách 1. generace mohou naopak objevit paradoxně opačné účinky - neklid, nespavost, třes až vzácně křeče

H1-antihistaminika 1. generace H1-antihistaminika 1. generace mohou být podávána perorálně i parenterálně jejich účinek nastupuje za 1-2 h a je krátkodobý (3-6 h)

H1-antihistaminika 1. generace výrazná sedace patří mezi nežádoucí účinky, ale využívá se také ke snížení silné svědivosti u dermatitid (antipruriginózní účinek) některá z nich působí proti zvracení (antiemetický účinek se využívá u kinetóz) antazolin, bisulepin, dexbromofeniramin, dimetinden, karbinoxamin, klemastin, chlorfenamin, dimenhydrinat, difenhydramin, cyproheptadin, embramin, fenyltoloxamin, olopatadin, prometazin, moxastin, medosulepin aj.

H1-antihistaminika 1. generace v ČR se používají především bisuleptin (Dithiaden tablety a injekce) ciproheptadin (Peritol sirup a tablety) dimetinden (Fenistil kapky, gel, emulze) klemastin (Tavegyl tablety) prometazin (Prothazin tablety, sirup a injekce) olopatadin (Opatanol, oční kapky)

H1-antihistaminika 1. generace Indikace (celkové a/nebo místní podání) alergické exantémy, kopřivka, svědění provázející kožní afekce, otoky, alergická konjunktivitida, rinitida, pruritus (atopický ekzém) reakce po bodnutí hmyzem, alergie na potraviny kinetózy, nauzea, zvracení v dlouhodobé perorální preventivní léčbě alergické rýmy, kopřivky a atopické dermatitidy mají přednost léčiva 2. generace

H1-antihistaminika 1. generace Interakce s jinými léky: H1-antihistaminika mohou potencovat účinek jiných léčiv tlumících CNS, např. barbiturátů, hypnotik, analgetik, anxiolytik a neuroleptik nebezpečná může být kombinace s alkoholem

H1-antihistaminika 1. generace: NÚ typ NÚ: projevy: sedativní únava, ospalost, snížená reaktivita, možnost negativního ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla, obsluhovat stroje a pracovat ve výškách paradoxní excitační reakce (zejména u dětí) neklid, nervozita, nespavost, křeče, halucinace antimuskarinový sucho v ústech, zácpa, tachykardie až arytmie, retence moče, zvýšená viskozita sputa na krvetvorbu (výjimečně) agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a hemolytická anemie přecitlivělost kopřivka, erytém

H1-antihistaminika 2. generace (nesedativní) u antihistaminik 2. generace je ve srovnání s 1. generací sedativní účinek méně častý a méně intenzivní a u některých je minimální. Vzhledem k rozdílům v individuální vnímavosti sedativní účinek nelze zcela vyloučit antimuskarinové účinky nejsou u nich vyjádřeny patří mezi ně loratadin, desloratadin, cetirizin, levocetirizin, fexofenadin, ebastin, akrivastin, azelastin, mizolastin…

H1-antihistaminika 2. generace (nesedativní) kromě antihistaminových byly u nich prokázány (většinou pouze in vitro) mírné antialergické protizánětlivé účinky inhibice syntézy mediátorů (prostaglandin PGD2, leukotrien LTC4) inhibice uvolnění mediátorů z granulí žírných buněk a bazofilů inhibice chemotaxe, migrace a adheze eosinofilů

H1-antihistaminika 2. generace (nesedativní) cetirizin kapky, sirup nebo tablety (Zyrtec, Zodac, Alerid, Letizen, Reactine, Analergin) levocetirizin (Xyzal) je aktivní enantiomer cetirizinu, podává se jednou denně loratadin (Claritin, Flonidan) tablety a sirup desloratadin (Aerius) roztok a tablety

H1-antihistaminika 2. generace (nesedativní) některá antihistaminika 2. generace jsou dostupná pouze v lékových formách pro lokální podání – nosní spreje a oční kapky azelastin (Allergodil) levocabastin (Livostin)

H1-antihistaminika 2. generace (nesedativní) užívají se u alergické rýmy, kopřivky a atopické dermatitidy v těchto indikacích se jim dává přednost před antihistaminiky 1. generace. H1 antihistaminika druhé generace mají výhodné farmakokinetické vlastnosti (působí 12-24 h), které umožňují dávkování jednou denně. Tím se zlepšuje spolupráce nemocného

H1-antihistaminika 2. generace (nesedativní) pro zvýšené riziko kardiotoxicity se z léčiv druhé generace v současnosti již nepoužívá astemizol (Hismanal), terfenadin a ebastin u některých nemocných vedla léčba těmito léčivy k významnému prodloužení QT intervalu a následné komorové tachyarytmii typu „torsade de pointes“ příčinou je inhibice draslíkových kanálů IK není to společná vlastnost všech H1 antihistaminik 2. generace, přesto je kardiotoxicita uváděna jako riziko při předávkování

H1-antihistaminika 2. generace (nesedativní) ke vzniku tachyarytmií jsou zvýšeně vnímaví: nemocní s vrozeným prodloužením QT intervalu nemocní s hypokalémií (riziko diuretik snižujících kalemii, tj. thiazidů a kličkových diuretik) při současném proarytmogenním působení jiných léčiv (např. cisaprid, tricyklická antidepresiva, chinidin a amiodaron) nemocní, u nichž jsou zvýšené koncentrace H1 antihistaminik při snížené funkci jater nebo při současném podávání léčiv inhibujících metabolizmus H1 antihistaminik (makrolidová antibiotika erytromycin, klaritromycin a josamycin, antimykotika ketokonazol, itrakonazol, flukonazol a jiná léčiva)

Indikace antihistaminik 2. generace alergická rýma perorální antihistaminika 2. generace jsou lékem 1. volby u sezónní alergické rýmy s mírným průběhem, zejména jsou-li současně přítomny nosní i oční příznaky u celoroční alergické rýmy s mírným průběhem je důležitým opatřením zabránit expozici příčinným alergenům. V případě neúspěchu režimových opatření a úprav bytového prostředí se doporučuje léčba perorálním nebo lokálním antihistaminikem 2. generace nebo intranazálním kortikosteroidem

Indikace antihistaminik 2. generace alergická rýma u alergické rýmy se středně těžkým a těžkým průběhem se preferují intranazální kortikosteroidy v monoterapii nebo kombinaci s perorálním H1 antihistaminikem 2. generace antileukotrieny (montelukast) mají slabší účinek, v kombinaci s výše uvedenými léčivy mohou přinést prospěch některým nemocným alergenová imunoterapie: v indikovaných případech se provádí specifická alergenová vakcinace standardizovanými alergeny (subkutánní, sublingvální)

Indikace antihistaminik 2. generace kopřivka antihistaminka 2. generace jsou lékem 1. volby ve farmakoterpii kopřivky. Cetirizin a levocetirizin mají ve srovnání s ostatními léčivy rychlejší nástup účinku a o trochu silnější účinek. U kopřivky s těžkým průběhem se doporučuje kombinovat léčbu antihistaminiky s krátko-dobou terapií prednizonem atopická dermatitida dlouhodobá léčba atopické dermatitidy je zaměřena na zvláčnění kůže (emoliencia-Excipial, Lipobase aj.) a zabránění expozici dráždivým látkám (mýdla aj.). K potlačení zánětu je třeba aplikovat lokální kortikosteroidy. Antihistaminika 2. generace se užívají k potlačení svědění kůže a prevenci exacerbací atopické dermatitidy. V této indikaci se používá i ketotifen

Indikace antihistaminik 2. generace antihistaminika se neužívají jako monoterapie k léčbě astmatu, ale podávají se u astmatiků, kteří mají alergickou rýmu, atopickou dermatitidu nebo kopřivku dojde ke zmírnění projevů alergie a je možné počítat i se steroidy-šetřícím účinkem (astma je kontrolováno nižší dávkou kortikosteroidu) H1- antihistaminika mají slabý účinek při anafylaktickém šoku

Alergenová imunoterapie podávání alergenů, které jsou příčinou přecitlivělosti časného typu, pro navození tolerance a prevenci příznaků v dalším období postupně se zvyšujících dávky až do nejvyšší dobře tolerované dávky a koncentrace (úvodní léčba). Tato nejvyšší dávka se pak podává opakovaně po dobu 3–6 let (udržovací léčba) jejich použití v současnosti je doprovázeno snahou o co nejdůslednější standardizaci alergenových vakcín jsou připravovány standardizované rekombinantní alergeny přešlo se na alergenové roztoky vázané na nosiče (aluminium hydrochlorid, tyrozin, kalciumfosfát), ze kterých se alergeny uvolňují pozvolna a tím se významně sníží četnost a závažnost nežádoucích reakcí (riziko anafylaxe)

Alergenová imunoterapie je v současné době považována za přínosnou léčbu alergických onemocnění, která jsou působena pyly travin, dřevin, bylin, roztoči, některými plísněmi, alergeny domácích zvířat a jedem blanokřídlého hmyzu u nemocných s alergickou rýmou jsou potvrzeny účinky podkožně aplikovaných extraktů i sublinguálně podávaných vakcín, které jsou bezpečnější dlouhodobá účinnost sublinguální alergenové imunoterapie u nemocných s atopickým průduškovým astmatem je v současnosti ověřována v klinických studiích

Anafylaxe závažná akutní celková alergická reakce, která může vést až k úmrtí nemocného rozvíjí se během několika minut až hodin a je většinou zprostředkována IgE protilátkami u dětí a mladých dospělých je nejčastější příčinou potravinová alergie, u dospělých osob s věkem relativně stoupá význam alergie na hmyzí jed a léčiva

Příznaky anafylaxe kožní příznaky (kopřivka, angioedém, svědění a zarudnutí kůže): 85-90% u dětí převažují respirační příznaky - bronchospazmus (dušnost 83% x dospělí 50%, pískoty, kašel), edém hrtanu (štěkavý kašel, chrapot, ztížené polykání, vyplivování slin) GIT příznaky (pachuť, otok rtů, jazyka a uvuly, nauzea, kolikovité bolesti břicha, zvracení, průjem) kardiovaskulární příznaky (hypotenze, závrať, synkopa, bezvědomí): 17% děti 35% dospělí 35% u dospělých

Terapie anafylaxe poloha pacienta: vleže s elevací dolních končetin ale při dušnosti nebo zvracení poloha v polosedě s elevací dolních končetin čím dříve se podá adrenalin, tím větší je naděje na dobrou prognózu adrenalin 1:1000 se aplikuje i.m. do zevní plochy středu stehna u ambulantních i hospitalizovaných nemocných v dávce 10 mikrogramů (tj. 0,01 ml roztoku) / kg, (lepší k zapamatování je: 0,1 miligramu v 0,1 ml na 10 kg hmotnosti) jednotlivá maximální dávka je 0,5 mg (tj. Adrenalin inj. 1:1000 0,5 ml) i opakovaně po 5-15 minutách podle klinické odpovědi

Terapie anafylaxe lze využít i autoinjektor s adrenalinem - Epipen Junior 0,15 mg (u dětí s hmotností do 25 kg) a Epipen 0,3 mg (u dětí s hmotností > 25 kg a dospělých) antihistaminikum i.m. nebo i.v. - např. Dithiaden inj. dávka u dětí ve věku < 6 let: 0,5 mg (1 ml) dávka u dětí ve věku > 6 let: 1 mg (2 ml) kortikosteroid i.m. nebo i.v. např. hydrokortizon 200 mg, methylprednizolon 40 mg, dexamethazon 8 mg

Terapie anafylaxe oxygenoterapie u nemocných s respiračními příznaky a hypotenzí zajištění oběhu a udržení vitálních funkcí (při hypotenzi: F1/1 20 ml/kg hmotnosti během 10-20 minut i opakovaně) salbutamol (Ventolin dos. aer.) při astmatickém záchvatu 4 dávky přes inhalační nástavec (opakovat až 3krát v první hodině v intervalu 20 minut podle odpovědi), při těžkém astmatickém záchvatu až 10 dávek v úvodu rychlý transport nemocného k hospitalizaci v doprovodu lékaře, a to i v případě zvládnutí anafylaxe mýtus o účinku vápníku!!! nepodávat (závažné zdravotní riziko při nesprávném podání)

Předlékařská první pomoc - pohotovostní balíček Epipen inj. (0,15 nebo 0,3 mg) Dithiaden 1 tbl. Prednison 2 tbl. á 20 mg nebo Rectodelt supp. Ventolin dos. aer. nebo Ecosal dos. aer. + inhalační nástavec návod k použití vždy zavolat RZP (tel. 112, 155)

H2-antihistaminika antagonizují účinek histaminu na H2-receptoru účinkem na H2-receptor parietální buňky H2-antihistaminika snižují sekreci HCl (24h sekreci asi o 70%)

H2-antihistaminika Sir James Black, nositel Nobelovy ceny udělené v roce 1988 kombinoval zkušenost kardiologa s vědeckými schopnostmi správně usoudil, že ve farmakoterapii ICHS by kromě nitrátů měla být použita strategie zaměřená na snížení pozitivně inotropického působení adrenalinu, což by snížilo nároky myokardu na kyslík při práci pro firmu ICI vyvinul propranolol, který zcela změnil léčbu anginy pectoris zasloužil se o výzkum antagonistů H2-receptorů (H2-antihistaminika) a vývoj cimetidinu, který v té době znamenal velký přínos v léčbě vředové choroby žaludku

H2-antihistaminika užití: tlumení zvýšené žaludeční sekrece HCl prevence a léčba peptických, duodenálních (gastroduodenální reflux), žaludečních ulcerací, refluxní oesophagitis používají se u mírných forem onemocnění a před eradikací H. pylori ATB léčbou účinnější jsou inhibitory protonové pumpy Zollinger-Ellisonův sy. (zvýšená tvorba gastrinu tumorem) a jiná podobná onemocnění

H2-antihistaminika starší cimetidin (1977) má vyšší incidenci NÚ cimetidin často způsobuje farmakokinetické interakce s jinými léčivy (nespecifický inhibitor cytochromu P450) novější zástupci: ranitidin (uveden do praxe 1983), famotidin (1986), nizatidin (1988)

H2-antihistaminika podání per os nebo parenterálně, dobrá absorbce jsou hydrofilní (nepronikají do CNS) renální eliminace + metabolizmus v játrech pronikají placentou a do mateřského mléka NÚ: bolest hlavy, vertigo, myalgie, pruritus, vyrážky, průjem, snížená absorbce železa cimetidin: snížení libida u mužů, gynekomastie, impotence, galaktorhea u žen vzestup jaterních transamináz, ikterus (vzácně závažná hepatotoxicita), vzácně poruchy krvetvorby