ANTIPSYCHOTIKA (Neuroleptika) 2017

Psychotické poruchy zjednodušené pojetí (psychóza – neuróza) je překonáno dnes psychóza = těžká psychická porucha hluboce ovlivňující procesy myšlení, vnímání a vzorce chování Psychiatrická klasifikace (MKN-10) Schizofrenie a její různé podtypy Schizotypní porucha Poruchy s trvalými bludy Schizoafektivní porucha……

Schizofrenie Chr. onemocnění těžce deformující myšlení, vnímání, emoce a chování Průběh chronický (většinou zhoršující se) nebo epizodický s psychosociální dysfunkcí v mezifázi Typický rys – ztráta kontaktů s realitou (její zkreslené vnímání) Vědomí je ale jasné, intelekt často zachován Prevalence – 1% populace Nástup onemocnění – nejčastěji adolescence/časná dospělost Etiologie – nejasná, genetická predispozice + porucha intrauterinního vývoje mozku Neléčená schizofrenie končí rozpadem osobnosti s těžkými medicínskými, sociální a ekonomické důsledky Řada podtypů– paranoidní, hebefrenní, katatonní..

Schizofrenie – symptomy Pozitivní („něco v psychosociálních funkcích navíc“) Bludy – fixní ideje, z reality mylně odvozené a nepravdivé (často paranoidní, konspirační, nepřátelské…) Halucinace – nejčastěji hlasy (nejč. nabádající, konspirační charakter) Inkoherence myšlení – desorganizace, ztráta asociací a logického myšlení, protichůdné myšlenky... Změny chování – podezíravost, hostilita, agresivita Negativní („něco z psychosociálních funkcí chybí“) Emocionální oploštělost Anhedonie Abulie Sociální stažení Kognitivní Zhoršení schopnosti koncentrace, okamžité paměti…

Schizofrenie - patogeneze Morfologické změny mozku – kortex, hipokampus, objem komor Neurotransmiterové změny Teorie byly odvozeny zejména z pozorování účinku léčiv Dopaminová teorie – ústřední význam, viz dále Glutamátová teorie odvozena od účinků NMDA-antagonistů pro Glu rcp. (ketamin,fencyklidin) ↓ glutamatergní a ↑ dopaminergní neurotransmise → deregulace inhibiční role GABA-ergních neuronů v thalamu → porucha SENSORICKÉ BRÁNY? Serotoninová teorie odvozena od účinků psychotomimetik (halucinogenů) jako LSD, Řada atypických antipsychotik blokuje také 5-HT receptory

Dopaminová teorie vs. dopaminergní dráhy v CNS Dopaminergní neurotransmise Anatomie Funkce Účinek D-antagonistů Mesolimbická Limbický systém (amygdala…) Sebevědomí, impulsivní chování, spontaneita, iniciativita, asertivita, agresivita, kreativita Potlačení pozitivních příznaků schizofrenie Mesokortikální kortex – frontální a prefrontalní Komunikace, socialní funkcionalita, kognitivní funkce, stresová odpověď Potlačení negativních příznaků schizofrenie Akathisie? Nigro-striatální Caudate Nucl., Putamen Extrapyramidový systém, koordinace pohybu Poruchy motoriky Tubero-infundibularní Hypofýza Regulace sekrece prolaktinu Endokrinní poruchy Hyperprolaktinémie, galaktorhea, gynekomastie

Dopaminová teorie schizofrenie Symptomy schizofrenie = následek hyperaktivity dopaminergní neurotransmise v mesolimbickém/mesokortikálním systému Experimentální pozorování charakteristických psychotických změn chování navozených Léčivy indukujících uvolnění dopaminu – např. amfetaminy D-agonisty (e.g., bromokryptin) a dopaminovými prekursory (L-DOPA) inhibovaných Léčivy blokující uskladnění dopaminu (e.g., reserpin) D-antagonisté

Dopaminové receptory D1 typ (D1 a D5) D2-typ (D2, D3, D4) D2-receptory Patrně nejdůležitější Silná korelace mezi D2-blokádou a antipsychotickým účinkem Klinická odpověď je dosažena asi při blokádě 60-80% D2 receptorů (u typických antypsychotik)

Cíle terapie a způsob léčby Potlačit akutní psychotické epizody (agresivita, neklid) Zabránit relapsům psychotických epizod a progresi onemocnění Nastolit a udržet psychosociální funkcionalitu pacienta (rodina, práce, pozice v soc. prostředí) Terapie Komplexní spolu s psychoterapií farmakoterapie hraje ústřední roli Není kauzální! Vliv empirie a zkušenosti! Společný jmenovatel - D2-blokáda Dále blokáda: α1, M, H1, 5-HT2A/C → žádoucí i nežádoucí účinky

Obecné poznámky k farmakoterapii Terapeutická odpověď na AP je u 70% patientů až 30% jsou farmakorezistentní formy problematická compliance - pseudorezistence! Monoterapie má přednost x kombinace jen u rezistentních forem nutná postupná titrace dávky při nasazení i vysazení léčby riziko vzniku EPS po první dávce a při vysazení riziko agrese/agitace při vysazení Nástup účinku velmi rychle - zklidnění + kontrola agresivity 3-4 týdny - plná kontrola symptomů Pozitivní příznaky lze kontrolovat podstatně lépe než negativní Atypická antipsychotika vykazují vyšší účinnost na negativní symptomy v dlouhodobé léčbě a u nových pacientů preferovat atypická léčiva

farmakoterapie AP – význam lékové formy injekční formy s okamžitým účinkem zvládání akutní ataky s agresivitou/agitovaností nejčastěji typická incisivní AP – haloperidol nyní již dostupná i atypická - aripiprazol (AbilifyTM) loxapin (AdasuveTM) v jednodávkovém inhalátoru, který teplem generuje aerosol – nehrazen ZP, minimálně používán kapky, p.o. suspenze tbl, tablety s prodlouženým uvolňováním dlouhodobě účinné formy AP – významné zlepšení compliance typická AP - „depotní formy“ x atypická AP „dlouhodobě účinná injekční AP“

„DEPOTNÍ“ ANTIPSYCHOTIKA (AP) „DLOUHODOBĚ ÚČINNÁ INJEKČNÍ“ AP AP1G - pouze typická AP AP2G – pouze atypická AP Olejové roztoky – „dekanoáty“ Vodné suspenze mikrosfér, pamoátu, palmitátu Haloperidol, flufenazin, flupenthixol, zuclopentixol Risperidon, olanzapin, aripiprazol, paliperidon Bolestivé aplikace, vysoký výskyt EPS (->stigma u pacientů) -> nízká kompliance Výrazně lepší snášenlivost + zlepšení kognitivních fcí -> preferované x CENA! Počáteční suplementace p.o. AP je u některých nutná (aripirprazol, risperidon, flupentixol, zuclopentixol) 1 dávka Flufenazine decanoate Haloperidol decanoate Flupentixol decanoate Zuclopentixol decanoate Aripirazol microspheres Olanzapine pamoate Paliperidon palmitate Risperidone microspheres Cena CZK 43 53 86 67 8191 7908 8854 4588 Dávkovací interval (týdny) 2-5 2-4 4 2 Úhrada závisí na přesné diagnóze --> není pro všechny pacienty

Rozdělení antipsychotik typická antipsychotika a) bazální (sedativní): - chlorpromazin (modelové léčivo, fenothiazinová struktura) - levomepromazin, chlorprotixen, zuklopentixol*, thioridazin (stažen z trhu) b) incisivní: - haloperidol* (modelové léčivo, butyrofenonová struktura) - melperon, flufenazin*, flupenthixol*, droperidol (stažen z trhu) * také v depotní formě jako dekanoát Rozdělení do skupin není striktní podle chemické struktury (viz thioxanthenové deriváty), ale podle škály blokovaných receptorů (např. M-rcp)

Účinky antipsychotik a jejich rozdělení - I Typická AP: incisivní vs. sedativní Incisivní antipsychotika účinnější a selektivnější D2-antagonistické účinky Vyšší účinnost x více EPS Sedativní (basální) Slabší D2-antagonistické účinky Ale blokují i H1, α1, M → sedativní účinek+ některé další NÚ Nižší účinnost x méně EPS

Aktualizováno, převzato z Remedia 2002;12(6):448 Rok 2002!!! Aflutiden - 2017- nejsou v ČR registrovány Aktualizováno, převzato z Remedia 2002;12(6):448

Rozdělení antipsychotik II. atypická antipsychotika: a) Multi Acting Receptor Targeted Antipsychotics (MARTA) olanzapin*, zotepin, quetiapin, klozapin Antagonisté D1/2, 5-HT2A, α, H1, M receptorů Olanzapin a klozapin – i D4 blok b) Dopamine and serotonin receptor antagonists (SDA) risperidon*, paliperidon* (aktivní metabolit risperidonu), ziprasidon aripiprazol* c) D2/D3-selective antagonists sulpirid, amisulpirid tiaprid * také ve formě LAI – dlouhodobě účinných injekčních antipsychotik

Aktualizováno, převzato z Remedia 2002;12(6):448 Rok 2002!!! + asenapin , loxapin, lurasidon Abilify… tbl, inj, por sol/susp - 2017- nejsou v ČR registrovány Aktualizováno, převzato z Remedia 2002;12(6):448

Účinky antipsychotik a jejich rozdělení - II Atypická AP vs. typická AP (AP1G) stejná účinnost na pozitivní symptomy jako AP1G (lepší) účinek na negativní symptomy méně extrapyramidových NÚ některé účinné u farmakorezistentních forem (zvláště klozapin) Lepší compliance - nižší sedace, EPS vyšší cena

Vybraná typická antipsychotika Chlorpromazin (PlegomazinTM inj.) Prototyp bazálních AP (1. klasické AP), levné Silné vegetativní a autonomní účinky + sedace (blokuje , M, H1) Indikace dle SPC: zvládnutí psychomotorického neklidu u schizofrenie/psychóz/manie… podpůrná léčba při terapii bolesti různého původu… zvracení/excitace u dětí Haloperidol Prototyp incisivních AP, levné zvládnutí psychomotor. neklidu, agresivity u schizofrenie/psychóz/manie (zvl. paranoidních), u poruch chování… při organickém poškození mozku Korsakovův syndrom u chronických alkoholiků Gilles de la Tourett. syndrom, nezvladatelná škytavka antiemetikum méně vegetativních symptomů x více EPS

Vybraná atypická antipsychotika Olanzapin (ZyprexaTM) - modelová látka MARTA – mnohem více blok 5-HT2A než blok D2 Všeobecně více účinnější než haloperidol Dobrá odpověď na pozitivní i negativní symptomy NÚ : zvýšení tělesné hmotnosti, dyslipidemia, diabetes II. Typu (monitoring!), mírná sedace (dle dávky, ale stejně nejvíc z MARTA) Minimální problémy s EPS Kromě schifrenie, psychóz.. IND i pro manickou fázi bipolární poruchy Klozapin NÚ: leukopenia and agranulocytosis (monitoring), ↑ riziko epileptických záchvatů, anticholinergní působení, ↑ riziko (i fatálních) myokarditid a kardiomyopatií! IND: farmakorezistentní pacienti – jediné jasně účinné léčivo Účinky podobný olanzapinu Kvůli NÚ není léčivem 1. volby! (ani druhé…)

Vybraná atypická antipsychotika tiaprid Nemá důkazy o antipsychotickém působení!!! Používá se ke akutnímu zklidnění, odstranění motorických poruch a anxiety/agresivity Často i mimo psychiatrické ind: Tourettův syndrom, Huntingtonova chorea… aripiprazol Parciální agonista D2 ve striatu -> minimalní EPS parciální agonista 5HT1A (autoinhibice) & selektivní antagonista 5HT2A -> vykazuje také i antidepresivní účinky Také v indikaci manických atak u bipolární poruchy (ami-)sulpirid Vylučovány přes ledviny! + žádné anti-M působení – bez sedace! Hodně zkušeností u dětí a seniorů!!! NÚ mírné, ale častá hyperprolaktinemie – (gynekomastie, galaktorea, amenorhea..) Amisulpirid je lék volby pro „nové“ pacienty IND: Akutní i chronická schizofrenie a psychózy s depresemi, nutkavým jednáním, úzkostí… i na mírné neurózy s psychosomatickými projevy (GIT) také i na dětské závratě, neúměrný pohybový neklid

Farmakokinetika Způsob podání Obecně relativně lipofilní látky Hlavně p.o. + i.v. a i.m. pro akutní případy Dlouhodobě působící formy – viz dále Obecně relativně lipofilní látky Vazba na plazmatické proteiny, relativně velký Vd Eliminace vázána na jaterní metabolismus Většinou CYP450-dependentní Význam polymorfismu – hl. CYP2D6 a risperidon Relativně delší T1/2 (15-30 h) Podání 1-2x/den Eliminace ledvinami a minimální jaterní metabolismus! Ami-/sulpirid, ziprasion, paliperidon

Nežádoucí účinky Typ A (na dávce závislé) Typ B (na dávce nezávislé) Extrapyramidové poruchy (časné a pozdní) Neuroendokrinní Sedace Anticholinergní NÚ Typ B (na dávce nezávislé) Neuroleptický maligní syndrom Hematologické abnormality Okulokutánní syndrom Epileptogenní působení Cholestatický ikterus Kardiovaskulární NÚ

Extrapyramidové poruchy (EPS) D2 blokáda ve striatu – každý pacient jinak vnímavý! Častější u incisivních AP Akutní (reversibilní) – na dávce závislé Parkinsonský syndrom tremor, svalová rigidita, hypokinse/akinese Akutní dystonie/dyskineze bolestivé svalové spasmy trvající 24-96h Orofaciální svaly – např. blepharospasmus (oční víčka), okulogyrní krize (stáčení bulbů vzhůru…) Krční svaly (tortikolis) Protruze jazyka Pharyngo-laryngeálních svalů - život ohrožující Choreiformní pohyby končetin… Akathisie Motorický neklid („restless leg syndrome“) vnitřní neklid Léčba: benzodiazepiny, beta-blokátory Neplést s příznaky původního onemocnění – tj. nezvyšovat dávku!!!

Extrapyramidové poruchy (EPS) – pozdní Tardivní (pozdní) dyskinese Následkem delší, intenzivnější a/nebo přerušované léčbě anti-DA látkami -> Hypersenzitivita D2 rcp ve striatu – individuální vnímavost! Manifestace při léčbě/po léčbě, hraje roli celoživotní kumulativní expozice antiDA Nemá dávkovou závislost, riziko roste s věkem, indukovatelné (psychickým) stresem, dehydratací… stav chrupu! (tlačící zubní náhrady) Jako první je postižen jazyk-ústa-žvýkací svaly (buko-lingvo-mastikatorní syndrom) bizarní pohyby jazykem, rty, přežvykování, grimasy („rabbit lip syndrome“ ) TD dýchacího a polykacího svalstva – závažné až fatální potíže nekontrolovatelné choreiformní pohyby končetiny, hlavy se rozvíjejí později TD stejné projevy jako dyskineze z vysazení x ta odezní za 1-12 týdnů Typická je nepravidelnost postiženého místa během dne Prevence – co nejnižší dávky AP (klozapin bez rizika?), léčba převodem na AP2G Paradoxní TD – až 20 % všech TD reaguje na léčbu antiCh antiparkinsoniky

Další nežádoucí účinky – typ A Neuroendokrinní NÚ D2-blokáda v tuberoinfundibulárním systému Hyperprolaktinemie – muži: gynekomastie, ženy: poruchy menses, galaktorhea Sedace Blokáda H1-receptorů přispívá ke zklidnění x v dlouhodobé léčbě nežádoucí Zhoršuje kognitivní funkce Anticholinergní NÚ Blokáda M-receptorů na periferii sucho v ústech, zácpa, retence moče, neostré vidění KI u glaukom, relativně u starých pacientů Nejvíc olanzapin, klozapin

Další nežádoucí účinky – typ A Sympatolytické NÚ Blokáda α1 receptorů – ortostatická hypotenze, sexuální dysfunkce Porucha glukózové tolerance (DM2) + dyslipidemie Olanzapin, klozapin > risperidon, quetiapine>>> aripiprazon, sulpirid, ziprasidon Patrně zásah do sekrece inzulíny i tkáňové rezistence Zvýšení tělesné hmotnosti Blok 5-HT2C? Nejvíce u olanzapinu, klozapin > risperidone, quetiapin>>> (ami-)sulpirid Velmi individuální! – nejvíce u původně hodně štíhlých pacientů KVS riziko Ortostatická hypotenze – alfa blokáda Syndrom prodloužení QT intervalu (proto ex thioridazine…) Riziko: fenotiaziny >> klozapin > risperidon, quetiapin, sertindol Bez rizika: sulpirid, olanzapin (↑ tělesné hmotnosti),

Nežádoucí účinky – typ B Neuroleptický maligní syndrom Všechna antipsychotika – i když typická AP více (silnější D2-blokátory) Vzácný (incidence 0.07-0.2%), ale potenciálně život ohrožující stav –> JIP (mortalita nyní cca 5-12%) Klinický obraz se rozvíjí během 1-3 dnů hypertermie (>38°C), tremor --->> těžká svalová rigidita, profuzní pocení, tachykardie, --->> alterované mentální funkce/vědomí Pozitivní léková anamnéza na D2-antagonisty Skokové zvýšení nebo náhlé vysazení léčby x není dávková závislost! Rizikový faktor: Interkurentní infekce (často nepoznaná) nebo dehydratace, fyzická vyčerpanost, hormonální dysbalance Mechanismus – excesivní blokáda D2 ve striatu a hypothalamu u určitých jedinců? Není asociován s genetickou mutací RyR1 jako maligní hypertermie u inhalačních anestetik a suxamethonia Léčba ochlazování těla ! + antipyretika D2-agonisté – bromokryptin, amantadin + D-prekursory (L-DOPA) Benzodiazepiny i.v. na křeče užití dantrolenu kontroverzní – blok Ca2+ uvolnění

Nežádoucí účinky – typ B Agranulocytóza Klozapin Incidence 1-2%! pravidelný monitoring KO (nejdříve 1x týdně, pak 1x měsíčně) Varující příznaky - febrilní stavy, infekce (respirační) Kožní alergické reakce Cholestatický ikterus Obsolentní klasická neuroleptika – fenothiaziny, celkově spíše zřídka - vysoké dávky

Nežádoucí účinky – typ C Okulokutánní syndrom Zejména při dlouhodobém užívání fenothiazinových (chlorpromazin, thioridazin) antipsychotik ukládání komplexů léčiva+melanin do kůže a očních médií Pouze částečná reverzibilita fototoxická (nezánětlivá) reakce Abnormální kožní pigmentace (melanosa) obličeje… (šedivá kůže, purpurově-fialový obličej) Pigmentace rohovky, čočky, spojivky, skléry… Pigmentová retinopatie až poškození visu

Teratogenita a laktace Dělení dle rizika do kategorií: Žádné nepatří do kategorie „X“ (jasně prokázané riziko, nesmí se podat) „D“! Prokázané riziko u člověka x zisk převyšuje riziko zotepin „C“ – animální studie prokázaly riziko x lidské studie chybí Chlorpromazin, flu-/per-/fenazin, haloperidol, risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon „B“ – animální neprokázaly riziko x humánní chybí (animální riziko x humánní ne) Klozapin, sulpirid Laktace – všechna přestupují do mléka! Kojení se nedoporučuje, nebo „sladit“ denní dávku AP s časem kojení/spánkem dítěte

Indikace Psychiatrické Nepsychiatrické Psychotické poruchy Při stavech akutní patologické agresivity a agitovanosti - olanzapin, haloperidol (v kombinaci s benzodiazepiny), tiaprid Akutní mánie – preferována AP2G , méně haloperidol Nepsychiatrické Antiemetický účinek již v nízkých dávkách (např. haloperidol, thiethylperazin) Terapie pruritu Neuroleptanalgezie - droperidol + fentanyl t.č. není droperidol v ČR registrován!

Kontraindikace Absolutní Relativní Neužívat u pacientů s demencí – hlášena ↑ mortalita z různé etiologie (všechna AP) Absolutní Komatózní stavy Intoxikace léčivy tlumících CNS Relativní Neuroleptický maligní sy. v anamnéze Parkinsonova choroba – zvláště incisivní neuroleptika Epilepsie - pozor snížený práh pro vznik záchvatů!!! Gravidita Poruchy krvetvorby – klozapin, ale také haloperidol… Glaukom – dle ovlivněných rcp KVS…