Poruchy nervosvalového přenosu Radim Mazanec

Schéma synaptické štěrbiny Prof.Ambler, NPP 2010

antiMuSK/LRP4/RAPSYN protilátky inhibují AChR shlukování Shlukování AChRs je závislé na ose agrin/LRP4/MuSK/RAPSYN Nervová terminála Agrin MuSK LRP4 Fetální AChR RAPsyn Fosforylace Svalové vlákno antiMuSK/LRP4/RAPSYN protilátky inhibují AChR shlukování ale nemění počet AChR Angela Vincent, Oxford 2009

Rozdělení poruch nervosvalového přenosu Autoimunitní Presynaptické Lambert Eatonův Myastenický Syndrom Postsynaptické Myastenia gravis Bez autoimunity Presynaptické Toxické – Mg, ATB Postsynaptické Toxické - organofosfáty

Klasifikace poruch NM přenosu elektrofyziologická Postsynaptická - MG,organofosfáty,kurare,kongenitální myastenické syndromy Presynaptická - LEMS, botulismus, Mg Pre + postsynaptická - paraneoplastický, léky indukovaný/ATB,prokainamid/, kombinace LEMS + MG

Mechanismus působení anti-AChR protilátek Complement- dependent lysis Blokování funkce Tzartos, Drachman, Engel and others

Myasthenia gravis

Historické poznámky Myasthenia (řecky – svalová slabost) Gravis (latinsky – “vážný nebo těžký”) První deskripce v 17.století Sir Thomas Willis “a woman who spoke freely and readily enough for a while, but after a long period of speech was not able to speak a word for one or two hours”

Léčba MG physostigminem In 1934, whilst still a Medical Officer at St. Alfege’s Hospital, Dr. Mary Walker discovered that a subcutaneous injection of physostigmine could (temporarily) restore muscle function in a patient with myasthenia gravis. Physostigmine was used at that time as an antidote for curare poisoning. Dr. Walker had thought that the signs and symptoms of myasthenia gravis resembled curare poisoning and that myasthenia gravis might be caused by a circulating curare-like substance --- if this were so then the signs and symptoms of myasthenia gravis would be alleviated by physostigmine. The first case of myasthenia gravis to be successfully treated with physostigmine was ‘Mrs. M.’ and the case report was published in the Lancet 2nd June 1934, pp1200-1. “Mrs. M.” Walker MB. Lancet 1934;1:1200-1

První thymektomie 1939 Alfred Blalock 21 letá žena s thymomem a MG Vysazen prostigmin Bez recidivy symptomů v dalších 3 letech “We wish to emphasize again the absence of conclusive proof that the improvement noted in our patient is due to removal of the tumor..” Ann Surg 1939;110:544

Etiopatogeneze postsynaptické poruchy (MG ) Rozhodující roli má thymus • 10-15% pacientů – thymom folikulární hyperplázie cca 50% zbylí prostá involuce thymu •Myoidní buňky epitelu thymu exprimují antigenní epitopy Achr •Thymomy exprimují různé Ag

Myasthenia gravis - epidemiologie v naší populaci je prevalence 14-19 / 100 000 incidence 0.7-1.0 / 100 000 /rok převaha ženského pohlaví 2-3 : 1 2 základní klinické typy : Early onset < 50 let   převážně ženy / 9:1/ s dobrou odpovědí na thymektomii a farmakoterapii /thymomatózní 10-15%, nethymomatózní/  Late onset > 50 let převážně muži – bez thymektomie /kromě thymomu/ s horší odpovědí na farmakoterapii

Klinické symptomy Kolísavá svalová slabost Ptóza + diplopie Dysfonie + dysfagie Slabost pletencových svalů Efekt inhibitorů AChE

Myastenická krize Akutní respirační selhání 15-20% myasteniků, hlavně late onset MG Průměrný věk myasteniků v krizi je 55 let Rizikové faktory – nestabilní MG, léky, infekce, stres, operace Hospitalizace na JIP – monitorace SaO2, KP stabilita, ATB iv IVIG, PF

Klasifikace MG (dle Ossermana) Okulární formy – 10-15 % - ptóza, diplopie, okohybné poruchy – provokační testy Gorelik Simpson Cogan II Generalizované formy IIa lehká – pouze končetinové svaly, bez bulbárních symptomů IIb těžká – končetinové + bulbární symptomy III předchozí + respirační insuficience – riziko krize IV pozdní rozvoj svalové slabosti

Diagnostický algoritmus 1/ farmakologické Syntostigmin nebo Pyridostigmin 2/ serologické identifikace protilátek proti AchR užitím radioimunoassaye (u AChR negat, pak antiMUSK) 3/ elektrodiagnostické Test repetitivní stimulace Single fiber EMG

Autoprotilátky u MG Séropozitivní MG : 80% - anti AChR Ab Séronegativní MG : 20% - anti AChR Ab - negativní 5-10% - anti MUSK Ab 2011 v Japonsku anti LRP4 Ab - lipoprotein receptor-related protein 4 : 3- 4% Dvojitě séronegativní pacienti /anti AChR a anti MUSK Ab/ mají v 19% pozitivní anti LRP4 Ab

Okulární forma MG – dif.dg. Kmenové syndromy Miller Fisherův syndrom Léze n.III a VI Retroorbitální afekce Senilní ptóza Hornerův syndrom Blefarospazmus Konverzní spazmus Tyroidní orbitopatie Myopatie – CPEO, OPMD

Generalizovaná forma MG-dif.dg Bulbární – OPMD, afekce kmene- iktus Generalizované ALS LEMS Metabolické a toxické myopatie Svalové dystrofie Botulismus Sclerosis multiplex Únavový syndrom

Terapie MG I.thymektomie u všech pacientů, kteří jsou únosní s thymomem nebo hyperplazií thymu, ale i neprokázaná hypertrofie thymu.   II.Konvenční konzervativní terapie 1/Cholinergika - reverzibilní inhibitory ACHE 2/Glukokortikoidy - prednison, methylprednisolon 3/Imunosupresiva - azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, mykofenolát mofetil 4/ Intravenózní imunoglobuliny – myastenická krize-kde nejde TPF 5/ Terapeutická plasmaferéza TPF – myastenická krize – rychlý efekt 6/ Radiační terapie - u maligním thymomů

Thymektomie Indikace : thymomy, seropozitivní MG Věková hranice : v ČR do 55 let, thymomy vždy Nejlepší efekt: mladí jedinci AChR + Dnes možnost endoskopické operace-mladší jedinci, nízký BMI Není indikace u okulární formy MG, seronegat.MG antiMUSK +

Terapie – inhibitory ACHE Dlouhodobé Ubretid (distigmin) ½-1 tbl ve 22 hod nebo v 7 hod.ráno Krátkodobé Syntostigmin(neostigmin)-účinek do 30 min.-iv,im,sc,po aplik. Střednědobé Mestinon(pyridostigmin)3-4x denně-účinek 4-5 hodin Mytelase (ambenonium) 3x denně, účinek 5-6 hodin Nežádoucí účinky : slinění, průjem, fascikulace, křeče,nyktú

Terapie kortikoidy Postupné navyšování dávky Prednisonu obvykle od 20mg/den do cílové dávky 40-80mg/den dle váhy (1mg/kg) na dobu 4-8 týdnů (dosažení remise).Následuje taper o 5 mg za týden do udržovací dávky 5-20mg/den, někdy lze vysadit zcela Bolusy SM 5x500mg nebo 3x1.0g s následným taperem Prednisonu o 10 mg/týden – vhodné u okulární formy místo trvalé medikace nebo při UPV Nežádoucí účinky : steroidní diabetes, osteoporóza, flebotrombóza

Terapie imunosupresivy Šetřící kortikoidy (při dávce Prednisonu nad 20mg/den) Azathioprin-2mg/kg-efekt obvykle za 3 měsíce a trvá 3 měsíce po vysazení Dávka lze stanovit ELISA kity enzymu thiopurin-N-metyltransferázy /TPMT aktivita je snížená u 20% v ČR/ Kontroly KO – počet leuko 4-5 tis.-cílová hladina Mykofenolát mofetil – 2x1g/den-efekt za 2 týdny-riziko lymfomu – riziko n.ú.-průjem, zvracení, leukopenie,sepse Tacrolimus, Cyclosporin, Metotrexat, Rituximab

Myasthenické syndromy Autoimunitní : presynaptické – LEMS Toxické : presynaptické – BTX, léky, jedy postsynaptické – léky, jedy-organofosfáty Kongenitální : presynaptické – vázne syntéza Ach, tvorba vezikul, uvolnění vezikul synaptické – chybí AChE postsynaptické-fast nebo slow channel syndrom

Lambert Eatonův myastenický syndrom (LEMS) Presynaptická porucha v obl.VGCC 80% paraneoplastická etiologie Hlavně slabost DK Okohybné funkce jsou ušetřené-není diplopie ani ptóza Autonomní dysfunkce-impotence, sucho v ústech, obstipace

LEMS diagnostika a léčba Stanovit IgG anti VGCC protilátky Repetitivní stimulace – postaktivační facilitace, vysokofrekvenční(nad 20 Hz) stimulace – inkrement Léčba : 3,4 diaminopyridin, imunosuprese, IVIG, PF

Kongenitální myastenické syndromy CMS Extrémně vzácné : 1-2 případy/1 mil.obyvatel Geneticky podmíněné poruchy NM transmise Presynaptické 8% synaptické 16% postsynap.76% Závažnost variabilní : akutní a životohrožující nebo jen mírná svalová slabost ČR hlavně postsynaptické formy- kódují podjednotky AChR(např.v rómské populaci mutace CHRNE genu) Dok-7 CMS – kóduje postsynapt.protein nezbytný pro synaptogenezi nervosval.ploténky