Intranasal corticosteroids for nasal airway obstruction in children with moderate to severe adenoidal hypertrophy Zhang et al., Cochrane Database of Systematic Rewiews 2008; Issue 3, 1-21 Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017 Řešený problém Zvětšená adenoidní vegetace -faryngeální tonzily (AV) je u dětí častou příčinou opakovaných nebo chronických infekcí horních dýchacích cest, zánětů středouší, zhoršení sluchu a alergií. Závažnou komplikací je obstrukční spánková apnoe. Diagnostika: Klinické známky obstrukce – nasal obstruction index (NOI), jiné skór. indexy Měření velikosti AV - rtg – boční snímek, - fibroendoskopie, - transorální vizualiazce (zrcátko). Léčba – chirurgická – adenotomie. Komplikace – anestezie, pooperační komplikace-krvácení, otok, polykací obtíže. Risk vs benefit. Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017 Řešený problém Je možná konzervativní (medikamentózní) léčba hypertrofické AV u dětí podáváním nazálních kortikosteroidů? Mechanismus účinku kortikosteroidů na adenoidní vegetaci (lymfatickou tkáň): přímá redukce velikosti lymfolytickým účinkem, protizánětlivý účin, redukce signifikance AV jako rezervoáru infekce. Význam předkládaného review: Posoudit účinnost intranazálně podávaných kortikosteroidů na zmírnění nazální obstrukce u dětí se střední nebo velkou adenoidní vegetací jako nechirurgickou alternativu léčby adenoidní hypertrofie. Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Kriteria pro studie splňující zařazení do review Pacienti - děti v prepubertálním věku se střední až velkou adenoidní vegetací prokázanou endoskopicky nebo nepřímo (rtg, intraorální vizualizace) – P. Intervence - intranasální kortikosteroidy – I. Srovnání - placebo – C. Výstup - primární - zlepšení obstrukce ( ↓ NOI – nasal obstruction index), - sekundární - redukce velikosti adenoidní vegetace, - zlepšení kvality života (validovaný QoL dotazník), - nežádoucí účinky – O. Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017 Výběr studií Typy studií – RCTs – randomizované kontrolované studie. Účastníci – věk 0-12 let se symptomy nazální obstrukce (NO). Zařazovací (inclusion) kriteria: středně velká nebo velká adenoidní vegetace (fibroskopie, rtg, intraorální vizualizace). Vyřazovací (exclusion) kriteria: akutní onemocnění v posledních 14 dnech, závažné chronické onemocnění, prokázaná imunodeficience, opakované epistaxe, užití jiné formy kortikosteroidů systémové, topické, intranazální . Typy intervence – intranazální kostikosteroidy (CS) . Výsledky primární – hodnocení NO (NOI nebo jiný skórovací systém NO), sekundární - redukce velikosti adenoidní vegetace, - zlepšení kvality života, - nežádoucí účinky. Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017 Vyhledávání studií Typy studií – RCTs – randomizované kontrolované studie. Metody vyhledávání studií 1. Z literárních zdrojů Cochrane ENT Disorder Group Trial Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED,LILACS, KoreaMed, IndMED, SIGLE, Cambridge Scientific Abstracts, IS RCTN, ISI Web of Science. - PubMed, TRIP-database, NHS Evidence-ENT & Audiology, Google. 2. E-mailem – dotaz na autory nalezených validních studií, zda k datu zpracování nemají k dispozici výsledky dalších nepublikovaných nebo probíhajících studií. Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Výběr RCTs a jejich analýza Dva z autorů nezávisle na sobě vybírali údaje z naleznutých RCTs a vkládali je do RevMan 5.0 (software užívaný pro přípravu Cochrane Reviews) s zaměřením na: charakter publikace (rok, stát, …) metoda - výběr pacientů, randomizace, zaslepení, ztráty subjektů během studie vs folow up, subjekty hodnocení – počet, věk, pohlaví, zařazovací kritéria, intervence – typ, dávkování a délka doby podávání intranazálních kortikosteroidů, kontroly – placebo, žádná léčba, perorální kortikosteroidy, jiná léčba, výstupy – primární a sekundární. Nalezeno 65 studií, ale požadovaným kriteriím vyhovovalo pouze šest. Z celkem zahrnutých 397 dokončilo 376 subjektů. Posouzení možného bias (zkreslení výsledků) RCTs. Jadad (1996)- pětibodový skórující systém – kvalita randomizace (2), zaslepení(2), počet pacientů (withdrawals, drop-out)(1). Stupeň A - adekvátní. Stupeň B - nejasné. Stupeň C - jednoznačně neadekvátní. Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Studie I (Berlucchi, 2007, Brescia, Italy) Metoda: 1. fáze 40 dnů placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie. 2. fáze 3 měsíce udržovací (úspěšně léčení v 1. fázi – první 2 týdny/měs CS denně nebo ob den). Subjekty: 60 dětí (31 chlapců) věk 3-7 let, symptomy > 12 měs, obstrukce 3 stupně, fibroendoskopie (>75%). Excl. : velké tonzilly, alergie/atopie, bez infektu 14 dnů, žádné nosní abnormity nebo kraniofaciální malf., genetická, neurologická, kardiologická onem., imunodeficience, epistaxe, alergie na CS, podávání CS nebo ATB v minulých 4 týdnech v jakékoliv formě. Intervence: 1. fáze 40 dnů - mometason spray 2x50 mcg denně 40 dnů vs placebo (NaCl) 2. fáze 3 měsíce - udržovací (skupina CS) mometason 2 x 50 mcg denně nebo ob den 2tý/měs. Outcome: NO- dotazník rodičům-skórování: rýma, kašel, chrápání, OSA (symptom 0-3b, celk. skóre 0- 12b) . Měření AV fibroendoskopicky před a po ukončení studie. Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Studie II (Ciprandi, 2007, Naples, Italy) Metoda: 8 týdnů randomizovaná placebem kontrolovaná jednoduše zaslepená studie. Subjekty: 178 dětí (97 chlapců), 3-6 let, symptomy 2.-3. st obstrukce (fibroendoskopicky). (Excl. : bez infektu HCD 14 dnů, bez chronické epistaxe, imunodeficience, alergie na CS, podávání CS v minulých 12 měs. v jakékoliv formě, jakákoliv intransální medikace v minulých 2 týdnech). Intervence: flunisolide kapky 2 x 250 mcg denně (500 mcg) vs. NaCl Outcome: NO - Nehodnoceno Měření AV fibroendoskopicky před a po ukončení studie (foto). Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Studie III (Criscuoli, 2003, Naples, Italy) Metoda: 4-týdenní randomizovaná placebem kontrolovaná jednoduše zaslepená studie. Po odslepení (open label) 24 týdnů obě skupiny CS (cross-over). Subjekty: 60 dětí (dokončilo 53), průměrný věk 3,8 roku. Hypetrofie AV (rtg) + hypertrofie krčních tonzill (aspekse). (Excl. : bez infektu HCD 14 dnů, bez chronické epistaxe, bez munodeficience, alergie na CS, podávání CS v minulých 12 měs. v jakékoliv formě). Intervence: 4 týdny - beclomethason spray 2 x 200 mcg (400 mcg/d) vs NaCl. 24 týdnů (follow on)- všichni beclomethason spray 2 x 100 mcg (200 mcg/d). Outcome: Měření redukce obstrukce (snížení NOI > 50% - responders). Nevizualizováno. Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Studie IV (Demain, 1995, Texas, USA) Metoda: 8 týdnů randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie. Po odslepení 16 týdnů obě skupiny CS (cross-over). Subjekty: 20 dětí (dokončilo 17), 5-11 let. Fibroendoskopie prokázala > 90% obstrukci nosohltanu. (Excl. Akutní respirační infekce v posledních 14 dnech, imunodeficience, epistaxe, alergie na CS, podávání CS 12 měsících v jakékoliv formě). Intervence: 8 týdnů - beclomethason spray 2 x 168 mcg (336 mcg/d) vs NaCl. 16 týdnů (follow on)- všichni beclomethason spray 2 x 84 mcg (168 mcg/d). Outcome: Nazální obstrukce – hodnocení otoku sliznice, sekrece z nosu, nosového hlasu, chrápání, spavost během dne, časté buzení v noci, tlak v uších, dýchání ústy (0-10b). Skore 0-80 b. Tympanometrie, audiometrie. Měření AV fibroendoskopicky před a po ukončení studie (fotodokumentace). Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Studie V (Demirhan, 2010, Istanbul, Turkey) Metoda: 8 týdnů randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Zaslepení? Subjekty: 45 dětí (20 chlapců), 4-16 let indikovaných k adeno/adenotonzilektomii. (Excl. Adenotomie v anamnéze, opakovaná epistaxe, imunodeficience, alergie na CS, podávání CS v minulých 12 měs. v jakékoliv formě, jakákoliv intranazální medikace v minulých 12 měs., chronická mediotitis, anatomické deformity a kraniofaciální abnormity, genetická, neuroogická, kardiovaskulární onemocnění). Intervence: fluticason propionát 400 mcg denně vs. NaCl. Outcome: Skórovací systém: ucpaný nos, dýchání ústy, chrápání, nosový hlas a apnoe: nikdy (0)- někdy(1)-často(2)-ve dne i v noci(3) body. Měření AV fibroendoskopicky před a po ukončení studie (foto). Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Studie VI (Lepcha, 2002, Vellore,India) Metoda: 8 týdnů randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná paralelní studie. Subjekty: 31 dětí (20 chlapců), 3-12 let s hypetrofickou AV a sympomy nazální obtrukce. Boční rtg. (Excl. opakovaná epistaxe, imunodeficience, alergie na CS, podávání CS v minulých 12 měs. v jakékoliv formě, jakákoliv infekce HCD a intranazální medikace v minulých 2 týdnech). Intervence: Beclomethason 2 x 100 mcg denně vs. NaCl. Outcome: Skórovací systém: ucpaný nos, dýchání ústy, chrápání, nosový hlas a apnoe: nikdy (0)- někdy(1)-často(2)-stále(3) body. Měření AV rtg a fibroendoskopicky před a po ukončení studie (foto). Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017 Autor, rok Bias Primární outcome (nasální obstrukce) Sekundární outcome (vizualizace AV-měření) Adverse events Berlucchi,2007 Randomizace Výběr pacientů Jadad 4 1.Fáze 77,7% respond. OS CS 11 vs 3b OS P 10 vs 9 b Medián redukce Adenoid/choana ratio CS: 20 (12,5-32,5)% Pl: 0 (0-0)% Ciprandi, 2007 Zaslepení Jadad 2 nehodnoceno Průměrná redukce AV : CS: -0,89 Pl: -0,28 (p< 0,05) Criscuoli, 2003 Jadad 1 Redukce NOI>50% u 38% pacientů léč.CS. (p<0,01) neměřeno Demain, 1995 OS inic. 43±2,9 b OS CS 20,5±3,0 b (-45%) OS Pl.31,1±4,2 b (p<0,05) Adenoid/choana ratio CS sin-15%, dx-14% Pl.sin -2%, dx +0,4% (dx-p=0,002, sin-p=0,0006) Epistaxe CS vs pl (p=0,06) Kýchání CS vs Pl (p=0,25) Demirhan, 2010 OS CS 13,72 vs 2,96 b AT 24% OS Pl 14,85 vs 14,65 b AT 80% (p<0,05) CS: z 86,9% na 56,2% Pl: z 87,2% na 85,2% Lepcha, 2002 NOI – žádný rozdíl CS: 5-ti násobná redukce volumu AV (p=0,067) Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017 Autor, rok Bias Primární outcome (nasální obstrukce) Sekundární outcome (vizualizace AV-měření) Adverse events Berlucchi,2007 Randomizace Výběr pacientů Jadad 4 B 1.Fáze 77,7% respond. OS CS 11 vs 3b OS P 10 vs 9 b Medián redukce Adenoid/choana ratio CS: 20 (12,5-32,5)% Pl: 0 (0-0)% Ciprandi, 2007 Zaslepení Jadad 2 B nehodnoceno Průměrná redukce AV : CS: -0,89 Pl: -0,28 (p< 0,05) Criscuoli, 2003 Jadad 1 B Redukce NOI>50% u 38% pacientů léč.CS. (p<0,01) neměřeno Demain, 1995 Jadad 4 A OS inic. 43±2,9 b OS CS 20,5±3,0 b (-45%) OS Pl.31,1±4,2 b (p<0,05) Adenoid/choana ratio CS sin-15%, dx-14% Pl.sin -2%, dx +0,4% (dx-p=0,002, sin-p=0,0006) Epistaxe CS vs pl (p=0,06) Kýchání CS vs Pl (p=0,25) Demirhan, 2010 Jadad 1 B OS CS 13,72 vs 2,96 b AT 24% OS Pl 14,85 vs 14,65 b AT 80% (p<0,05) CS: z 86,9% na 56,2% Pl: z 87,2% na 85,2% Lepcha, 2002 Jadad 4 B NOI – žádný rozdíl CS: 5-ti násobná redukce volumu AV (p=0,067) Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017

Závěry pro praxi Podání intranazálních kortikoidů vede ke zmírnění nosní obstrukce a redukci adenoidní tkáně u pacientů se středně velkou nebo velkou adenoidní vegetací. Jako účinná se jeví krátkodobě poddaná (2 týdny) středně vysoká iniciální dávka (beclomethazon 336 nebo 400 mcg denně) s následnou redukcí dávky v udržovacím režimu (beclomethason v poloviční dávce 168 nebo 200 mcg denně). Léčba je dobře tolerovaná, bez krátkodobých vedlejších účinků. Podání intranazálních kortiosteroidů může být alternativou k operačnímu řešení hypertofické adenoidní vegetace, zejména tehdy, pokud není adenotomie urgentní nebo není proveditelná z jiných příčin. Journal Club, Dětská klinika FN a LF UPOL, 7. 12. 2016

Závěry pro další výzkum 1. Početnější studie s popisem vysoce kvalitní randomizace – k nutnému potvrzení uvedených výsledků. 2. Pro cross-over studie je nutno zařadit období bez intervence (wash out period). 3. Určit minimální dobu trvání studie a minimální účinnou dávku CS. 4. Zhodnotit nežádoucí účinky CS vč. systémových (tělesný růst, suprese kůry nadledvin). 5. Nutné follow up – dostatečně dlouhé sledování ke zhodnocení dlouhodobého účinku topicky podaných CS. 6. Zhodnocení kvality života – validovaný dotazník rodičům. Journal Club, Dětská klinika FN a LF UPOL, 7. 12. 2016

Děkuji za pozornost

Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017 Výsledky Journal Club, Dětská klinika LF UP a FNO, 1. 3. 2017