SEPARAČNÍ PROCESY V ORGANICKÝCH A FARMACEUTICKÝCH TECHNOLOGIÍCH Výroba farmaceutických substancí (C570) Jiří Cakl, ÚEnChI, FChT, Univerzita Pardubice

DŘÍVE A DNES Výroba farmaceutických substancí (C570) Jiří Cakl, ÚEnChI, FChT, Univerzita Pardubice

Základní jednotka farmaceutické technologie podpůrné procesy (tlak, teplota, homogenizace) doprava příprava surovin (sušení, mletí třídění...) REAKTOR bioreaktor separace produktů (filtrace, extrakce, destilace....) finalizace výrobku (sušení, mletí, granulace, balení..) TECHNICKÁ REALIZOVATELNOST EKONOMICKÁ VÝHODNOST BEZPEČNÝ PROVOZ OHLEDUPLNOST K ŽIVOTNÍMU PROSTŘEDÍ AKCEPTOVÁNÍ SPOLEČNOSTÍ

Ve farmaceutickém výrobním podniku je též důležitá tzv Ve farmaceutickém výrobním podniku je též důležitá tzv. výrobní dokumentace (podnikové normy, výrobní předpisy, SOP, záznamová dokumentace atd.) Ochrana výrobního tajemství, patenty. Význam zajištění jakosti.

SEPARAČNÍ PROCESY

Snadněji se oddělují jednotlivé fáze ve vícefázových systémech. Pro rozdělení různých směsí látek se využívá rozdílů v některých vlastnostech separovaných látek, např.: tuhé částice: velikost, tvar, hustota, náboj, smáčivost, magnetické vlastnosti, tekutiny: rozpustnost, těkavost, difuzivita, osmotický tlak, mezipovrchové napětí, nebo různá interakce s povrchem některých tuhých látek (adsorpce, iontová výměna). Snadněji se oddělují jednotlivé fáze ve vícefázových systémech. další fázi lze vytvořit například přídavkem či vložením extrakčního činidla, ionexu, sorbentu, porézní filtrační přepážky nebo separační membrány nebo dodáním či odebráním energie, jako je tomu například při odpařování, destilaci nebo krystalizaci.

Separace v heterogenních systémech tuhá látka - kapalina

dominantní složka (disperzní prostředí) je kapalina: heterogenní systémy tuhá látka - kapalina Disperze (s)-(l) dominantní složka (disperzní prostředí) je kapalina: suspenze hrubé částice větší než 1μm, sedimentují v gravitačním poli Země, difuze a osmotický tlak jsou zanedbatelné koloidy částice 1nm až 1μm, nejsou vidět v optickém mikroskopu sol - individuální částice gel - zesíťované systémy pravé roztoky částice < 1nm, difuze, osmotický tlak významné dominantní složka (disperzní prostředí) je tuhá fáze: PASTY - dispergovaná složka kapalina, - lisování

SEPARACE V heterogenních systémech tuhá látka - kapalina zákonitosti lze přiměřeně využít i pro systémy (s)-(g)

SEPARACE V heterogenních systémech tuhá látka - kapalina zákonitosti lze přiměřeně využít i pro systémy (s)-(g)

SEDIMENTACE, USAZOVÁNÍ

Sedimentační (zahušťovací) nádrže rozdíl hustot, gravitační pole lamelové vestavby Ve spodní části nádrže se obvykle otáčí velmi pomalu svislý rošt příhradového míchadla (sestava souběžných podélných desek, profilů, popřípadě trubic)

ODSTŘEDIVKY HYDROCYKLONY

ODSTŘEDIVKA CYKLON HYDROCYKLON SEDIMENTAČNÍ FILTRAČNÍ (vírový odlučovač) SEDIMENTAČNÍ FILTRAČNÍ odstředivé zrychlení je až o několik řádů větší než gravitační; závisí na vzdálenosti od osy otáčení

FILTRACE

SEPARACE V heterogenních systémech tuhá látka - kapalina Rozdělení filtrace a) povrchová koláčová (vlevo) a dynamická (vpravo) b) hloubková bez blokace (vlevo) a s blokací pórů (vpravo) Limitujícím faktorem pro použití hloubkové filtrace je koncentrace tuhých částic ve zpracovávané tekutině, která by neměla být vyšší než 0,01 % obj. Filtrují se tedy téměř transparentní, pouze mírně zakalené tekutiny.

Filtrační médium musí: Filtrační materiály Působí jako polopropustná bariéra Filtrační médium musí: být selektivní, být mechanicky odolné, být chemicky a tepelně stabilní, vykazovat co nejmenší odpor vůči toku Dva nejběžnější typy: Povrchové filtry – pevné částice jsou zachyceny na povrchu, tedy nepronikají do pórů filtru (obvykle plachetky, papír, keramika, frita, sintrované kovy ) Hloubkové filtry – částice pronikají do pórů, kde jsou zachyceny. Póry těchto materiálů jsou srovnatelné nebo větší než částice (obvykle vrstvy materiálu jako písek, křemelina, netkané textilie, náviny vláken ...)

Dynamická filtrace - principy a konfigurace cross-flow filtrace zásobník filtrační přepážka filtrát nástřik retentát rotující filtrační přepážka filtrační přepážka odvod filtrátu filtrát tlakový rozdíl nástřik retentát filtrát rotující disk v blízkosti filtrační přepážky elektromotor https://www.youtube.com/watch?v=iN8_olM5N6E

Dynamická filtrace - principy a konfigurace průtok filtrátu dynamická filtrace koláčová filtrace čas

Povrchová koláčová FILTRACE

hnací síla (p1-p2) může být vytvářena: Princip koláčové filtrace suspenze, (disperze) filtrační koláč filtrační přepážka filtrát p1 p2 hnací síla (p1-p2) může být vytvářena: hydrostatickým tlakem sloupce vody vývěvou tlakovým vzduchem dávkovacím čerpadlem alternativní názvy: průtočná, statická, dead-end filtrace mechanismus záchytu částic: sítový efekt nátok disperze (suspenze): kolmo k přepážce produkt: tuhá fáze i kapalina

Faktory ovlivňující množství filtrátu Principy Faktory ovlivňující množství filtrátu filtrační plocha, viskozita filtrátu, odpor filtračního koláče (typ částic, velikost, tvar a distribuce), koncentrace suspenze, odpor filtrační přepážky, tlakový rozdíl, délka filtračního cyklu Faktory ovlivňující výběr zařízení co je produktem: koláč, filtrát, či obojí ?? kontinuální nebo diskontinuální provoz ?? prostorové podmínky ?? pracnost obsluhy ??, snadnost čištění (kontaminace)?? cena ??

Povrchová koláčová FILTRACE zařízení

příprava (sestavení) zařízení, vlastní filtrace, Filtrační cyklus příprava (sestavení) zařízení, vlastní filtrace, promývání koláče (ve vrstvě, redispergace), odstranění rozpouštědla (stlačování, profuk, případný ohřev - chlazení), odstranění koláče ze zařízení, promytí zařízení a filtrační přepážky (materiálu).

Filtrační nuč (Nutsche Filter) Zařízení pro koláčovou filtraci Filtrační nuč (Nutsche Filter) Je to průmyslová verze Buchnerovy nálevky , která je obvykle navržena pro provoz hydrostatický vakuový nebo tlakový.  Kritéria výberu Pro snadno filtrovatelné suspenze (hydrostatická a vakuová nuč). Pro obtížně filtrovatelné suspenze (tlakový typ). Je možné promývání koláče. Diskontinuální proces. Hydrostatický a vakuový systém – nízká cena. Velká zastavěná plocha pro větší filtrační plochy

Sušicí míchaná filtrační nuč Zařízení pro koláčovou filtraci Sušicí míchaná filtrační nuč https://www.youtube.com/watch?v=zbS6bX-T3dw Filtrační proces: plnění filtru filtrace (míchání) promývání ve vrstvě (uhlazení povrchu) redispergace, promývání Sušení, chlazení odstranění koláče promytí plachetky a zařízení Kritéria výberu Pro obtížně filtrovatelné suspenze (tlakový typ). Je možné promývání koláče. Diskontinuální proces. Velká zastavěná plocha pro větší filtrační plochy. Automatizace, čištění.

listový filtr (Kelly) TLAKOVÝ VAKUOVÝ Zařízení pro koláčovou filtraci horizontální vertikální Kritéria výberu Pro snadno filtrovatelné suspenze vakuový typ. Pro obtížně filtrovatelné suspenze (tlakový typ). Je možné promývání koláče. Diskontinuální proces. Velká plocha v malém objemu

svíčkový filtr TLAKOVÝ VAKUOVÝ Zařízení pro koláčovou filtraci Kritéria výberu Pro snadno filtrovatelné suspenze (vakuový typ). Pro obtížně filtrovatelné suspenze (tlakový typ). Je možné promývání koláče. Diskontinuální proces. Velká plocha v malém objemu. Vhodné zejména pro nízké konc. tuhé fáze (zpětný proplach).

Kalolis Zařízení pro koláčovou filtraci plate frame elementy pro rámový kalolis desky pro vytvoření komory Kritéria výberu Když je vyžadována velká filtrační plocha v omezeném prostoru. Když je vyžadováno vysoké odvodnění filtračního koláče. Když se zpracovávají obtížně filtrovatelné suspenze (tlakový filtr). Diskontinuální proces

Rotační vakuový bubnový filtr Zařízení pro koláčovou filtraci Rotační vakuový bubnový filtr Kontinuální filtr pro suspenze, které příliš nesedimentují a zůstávají ve vznosu při mírném míchání Cake Washing Cake Discharge Kritéria výberu Cake Formation Pro snadno filtrovatelné suspenze (vakuový filtr). Není vhodné pro koláče, které se vytvářejí pomalu, jsou lepivé a snadno praskají. Je vyžadováno promývání koláče. Kontinuální proces. Buben se otáčí velmi pomalu, jedna otáčka až 10 minut

Rotuje velmi pomalu cca do 10 otáček/hod Zařízení pro koláčovou filtraci Vakuový diskový filtr Kontinuální filtr opět pro snadno filtrovatelné suspenze s částicemi, které sedimentují velmi pomalu. Nástřik suspenze Rotuje velmi pomalu cca do 10 otáček/hod Cake Formation Odstraňování koláče Selection criteria Bez promývání koláče. Kontinuální proces Větší filtrační plocha ve srovnání s bubnovým filtrem. Filtrační plocha může být zvětšena přidáním dalších disků

Odpaření kapalné fáze z disperze (s)-(l)

konvekční, kontaktní, radiační a sublimační. Sušení, principy V technické praxi je tento proces obvykle označován jako sušení. Přitom je snižován obsahu vlhkosti dodávanou nebo odváděnou tepelnou energií. Energeticky výhodné je vždy předsadit sušení nějaký mechanický proces (např filtrace, lisování). Sušíme tedy disperze s nízkým obsahem vody (pasty, filtrační koláče, sedimenty). Vlhkost mění při sušení skupenství a odvádí se sušícím médiem (nejčastěji vzduchem). Vlastní sušení je pak komplexní operace, při níž jsou kombinovány procesy sdílení hmoty a sdílení tepla. Podle druhu dodávané energie a způsobů sdílení tepla se rozlišuje sušení konvekční, kontaktní, radiační a sublimační. Sušení lze provádět za níženého tlaku (vakuové sušení, lyofilizace), normálního nebo zvýšeného tlaku. Sušárny mohou pracovat kontinuálně (nepřetržitě) nebo diskontinuálně (přetržitě)

Sušárny konvekční:skříňové,tunelové, pásové, rozprašovací, fluidní, Sušení, zařízení Sušárny konvekční:skříňové,tunelové, pásové, rozprašovací, fluidní, kontaktní:bubnové, válcové.

LYOFILIZACE

Lyofilizace, princip Vysoušení látek a jejich roztoků ve zmrazeném stavu. Voda jako rozpouštědlo se odstraní sublimací ve vakuu. Význam má tato metoda u léčiv málo stabilních ve vodném roztoku. Tři fáze lyofilizace: namražení produktu, primární sušení, sekundární sušení.

Lyofilizace, zmrazovací proces Ideální je směs s jedním eutektikem, ale skutečnost je jiná (hydráty, více léčiv a pomocných látek). Výsledek: zóna eutektických teplot. V praxi se proto určuje: Teplota úplného ztuhnutí Tcs při zmrazování. Teplota počínajícího tání Tim při ohřívání. léčivo

Podmínky a závady zmrazování Lyofilizace, zmrazovací proces Podmínky a závady zmrazování (dentridy (vločky), povrchová krusta, vitrifikace (zeskelnatění, např. roztok želatiny nelze lyofilizovat), barevná nehomogennost). Univerzální návod na zmrazování neexistuje, pro každé léčivo je třeba postup vyzkoušet.

Lyofilizace, primární sušení Po zmražení roztoku lze zapnout vývěvu a nastává primární (sublimační) sušení. Úložné desky se již nechladí, ale naopak zahřívají (dodává se teplo potřebné k sublimaci). Vodní páry sublimují nejdříve z povrchu. Mezi vysušeným produktem a zmrzlou částí je sublimační rozhraní Hnací silou sublimace je rozdíl teplot zmrazeného produktu a kondenzátoru. Čím vetší rozdíl, tím větší rychlost sušení. Ale pozor na Tim . Rychlost sušení – obvykle se sublimační rozhraní posouvá rychlostí 0,6 až 1 mm za hodinu., regulace vakua

Obvykle co nejnižší teplota par (-50°C), co nejnižší tlak, Lyofilizace, sekundární sušení Po vysublimování ledu probíhá sekundární sušení tj. desorpce (odstranění) zbývající - vázané vlhkosti v léčivu. Obvykle co nejnižší teplota par (-50°C), co nejnižší tlak, a teplota desek podle produktu

pomalé zrušení vakua připouštěním suchého plynu Lyofilizace, ukončení pomalé zrušení vakua připouštěním suchého plynu (sterilní přípravek vyžaduje sterilní plyn), Obaly Běžné jsou skleněné lahvičky s rovným dnem, v nichž se léčivo namrazí i vysuší. Uzavírají se tzv, lyofilizačními zátkami (lze i za vakua) – pryžové propichovací zátky se zářezem na noze zátky (po volném nasazení tudy odcházejí vodní páry). Po plném nasazení se pojistí hliníkových uzávěrem (pertlí). Lyofilizáty „in bulk“ se zhomogenizují a plní do skleněných lahviček a uzavírají se pryžovou zátkou a pertlí.

Separace v homogenních systémech roztoků tuhé látky v kapalině

Principy Rozpuštěnou fázi, tvoří obvykle iontové sloučeniny (nejčastěji anorganické) Krystalizace - odpaření rozpouštědla, snížení teploty, změna rozpouštědla Odparky - část rozpouštědla se odstraňuje ve formě páry při teplotě varu roztoku. Hlavními částmi odparky jsou vařák, parní prostor a odlučovač kapek. Za účelem intenzifikace procesu jsou často realizována i uspořádání, kde je kapalina současně intenzivně promíchávána (např. cirkulačním čerpadlem) nebo je cíleně na varné ploše vytvářen tenký film zpracovávané suroviny. Odparka může pracovat při atmosférickém tlaku, zvýšeném tlaku (tlaková) nebo sníženém tlaku (vakuová odparka). Vícestupňové odparky, brýdové páry Iontoměniče (ionexová demineralizace) – katexové, anexové pryskyřice Membránové separace – tlakové: nanofiltrace (pouze vícemocné ionty) a reverzní osmóza, elektromembránové: elektrodialýza

Iontoměniče (ionexová demineralizace)   SLOŽKY OBSAŽENÉ VE ZPRACOVÁVANÉ VODĚ TYP IONEXU Ca2+ Mg2+ Na+ SO42- Cl- NO3- HCO3- CO32- CO2 SiO2 Po průchodu ionexem se mění na Slabě kyselý katex H+ H+ Silně kyselý katex Na+ Silně kyselý katex H+ Slabě zásaditý anex OH- OH- Silně zásaditý anex OH- Silně zásaditý anex Cl- ZÁKLADNÍ ZPUSOBY ÚPRAVY VODY DEKARBONIZACE DEIONIZACE DEMINERALIZACE katexové, anexové pryskyřice

MEMBRÁNOVÉ SEPARACE

MEMBRÁNA 11.10.2017 Semi-permeabilní (polopropustná) tenká bariéra mezi dvěma fázemi membrána syntetická kapalná pevná organická anorganická POM neporézní asymetrická kompozitní inverze fází symetrická Porézní biologická Chemical Engineering, University of Pardubice

PROCESY a HNACÍ SÍLA Hnací síly: gradienty: Proces Microfiltrace (l) skupenství nástřiku Skupenství permeátu Hnací síla Microfiltrace (l) ΔP Ultrafiltrace Nanofiltrace Reverzní osmóza Dělení plynů (g) ΔP, Δc Dialýza Δc Elektrodialýza ΔE Pervaporace Membránová destilace ΔT Hnací síly: gradienty: tlaku ΔP, koncentrace Δc, elektrického potenciálu ΔE, nebo teploty ΔT. Membrána nástřik Retentát Permeát

RETENTÁT (Koncentrát) CROSSFLOW RETENTÁT (Koncentrát) NÁSTŘIK PERMEÁT

OSMOTICKÝ TLAK

PROČ MODULY ?? MEMBRÁNY Druhy modulů STRUKTURA Plošné Tubulární Zabránění mechanickému poškození Testování již při výrobě Standardizace (velikost, připojení, skládání) Dynamika toku a zanášení (nátok, turbulizátory, tlaková ztráta) Čištění (hydraulické, chemické, biologické) Zpětný proplach Materiál (odolnost, kontaminace) Investiční náklady, provozní náklady Kazetové (kartridže), nástavce na injekční stříkačky Deskové Spirálově vinuté Trubkové Vláknové (s dutými vlákny) MEMBRÁNY STRUKTURA Porézní (s výjimkou RO) Materiál Nosič Aktivní vrstva Plošné Archy, listy Desky Tubulární Standardní trubky (4-20 mm) Kapilární (1,5 - 4 mm) Dutá vlákna (do 1,5 mm) Druhy modulů

Kazetové (cartridge) moduly a mikrofiltrační nástavce na injekční stříkačky Laboratorní úprava vzorků Pojistná filtrace POUZE MIKROFILTRACE

Deskové moduly Standardní skládané moduly (obdoba kalolisu) DT systém (disc-tube) KUBOTA systém (ponorné dead-end moduly)

Trubkové membránové moduly Individuální trubky nebo vícekanálové tvarovky Často keramika – mechanicky, chemicky i teplotně odolná Tok nástřiku vnitřkem trubky Možné zpětné promývání Drahé, pouze pro aplikace, kde je výsledkem cenný produkt nebo jako součást membránových reaktorů Minimální zanášení, snadné čištění

Spirálově vinuté membránové moduly

Vláknové moduly (z dutých vláken)

Elektrodialýza

Elektrodeionizace

Oblasti využití membránových separací           Oblasti využití membránových separací Farmaceutické výroby: zvyšování koncentrace, diafiltrace (vymývání solí), odstraňování nežádoucích frakcí, pervaporace (šetrná náhrada destilace), převádění organických solí na kyseliny (elektrodialýza s bipolární membránou) membránové rektory (posun reakční rovnováhy odvodem jednoho z produktů)

Separace homogenních kapalných směsí

rozdílného složení kapalné a plynné fáze (fázová rovnováha) Destilace umožňuje zvýšení koncentrace jedné ze složek (popřípadě několika složek) v homogenní kapalné směsi na základě rozdílného složení kapalné a plynné fáze (fázová rovnováha) (bod varu, azeotropní směs) Proces se realizuje částečným odpařením směsi a následnou oddělenou kondenzací parní fáze.

Rektifikace Rektifikace je v podstatě opakovaná destilace prováděná ve speciálním zařízení rektifikační koloně patrové kolony: kloboučkové, záklopkové, sítové náplňové kolony: Rashigovy kroužky, Pall, strukturované výplně

Rektifikace 3 2 1 destilát reflux nástřik destilační zbytek (kapalina,pára, nebo jejich směs) destilační zbytek destilát reflux 1 2 3

kapalného extrakčního činidla, Extrakce směs látek se dělí přidáním kapalného extrakčního činidla, které selektivně rozpouští jednu nebo více složek, přičemž se s ostatními složkami výchozí směsi nemísí. kapalinová extrakce (l-l), vyluhování (s-l) produkty: extrakt a rafinát

jednostupňová extrakce, vícestupňová (opakovaná extrakce) zařízení: extraktory - vsádkové (mixer, settler), - kontinuální (patrové, náplňové) míchané, vibrační, pulzační

Superkritická extrakce v superkritickém stavu: difúzní koeficienty jsou sice o 2 až 3 řády nižší než u plynů, ale asi o 1 až 2 řády vyšší než u kapalin, hustoty jsou jen asi o půl řádu nižší než hustoty kapalin, ale naopak asi o tři řády vyšší než u plynů.