Regulace metabolických procesů. Úloha vitamínů a hormonů Jana Novotná Ústav lék. Chemie a biochemie 2. LF UK

Regulace metabolismu Dospělé lidské tělo obsahuje ~ 10 kg bílkovin, 1 kg cukrů, 10-15 kg tuků, 3kg minerálů, 35-40 kg vody. Denní požadavek energie dospělého muže je 12 600 kJ = 3000 kcal, dospělé ženy 9200kJ = 2200 kcal; je hrazen ve stravě složené z 15 -20 % proteinů, 30% tuků a 50- 55% cukrů, nutný je i příjem vitaminů, minerálů a vlákniny. Přijatá strava je v trávicí soustavě rozložena na jednoduché komponenty, tyto jsou krevním řečištěm dopraveny k jednotlivým orgánům. Zde jsou různými metabolickými cykly přeměňovány. Regulace metabolismu významně ovlivněna hormony a vitaminy

Štepení cukrů v trávicím traktu Začíná již v ústech: slinná a-amylasa štěpí v malé míře polysacharidy škrob a glykogen na maltosu, maltotriosu a dextriny (pouze vazba a-1,4)

Štepení cukrů v trávicím traktu v žaludku nízké pH amylasu inhibuje štěpení pokračuje až v tenkém střevě: pankreatická amylasa štěpí další polysacharidy na disasacharid maltosu maltasa - maltosu na dvě molekuly glukosy sacharasa - sacharosu na fruktosu a glukosu laktasa - laktosu na galaktosu a glukosu. jednoduché cukry jsou následně vstřebány do krve transport krví, vstup do buněk → metabolické dráhy (glykolysa, pentosový cyklus, cyklus kyseliny citronové) Krebsův cyklus je centrálním místem degradace cukrů, aminokyselin (proteiny) a lipidů

Přehled metabolismu sacharidů

Štěpení lipidů v trávicím traktu Lipasy štěpí lipidy (triacylglyceroly, fosfolipidy, cholesterol, cholesterol estery) – dvanáctník emulgace lipidů žlučovými kyselinami → vznikají monoglyceroly, mastné kyseliny, lysofosfolipidy, cholesterol hydrolysované lipidy ve střevě vstupují do enterocytů (žlučové kys. se vracejí zpět; malá část odejde ve stolici) v enterocytu reesterifikace → vznikají lipoproteinové komplexy chylomikrony

Transport lipidů Chylomikrony – obsahují více než 90% triglyceridů (TG), jsou transportovány krví do tukové a svalové tkáně – TG jsou částečně rozštěpeny lipoproteinovou lipasou (LL) vázanou na endothel kapilár, tím vzniká chylomikronový zbytek = remnants, který putuje zpět do jater Lipoproteiny - VLDL vznikají v játrech - obsahují cca 50% transportují v játrech syntetisované TG do kapilár tukové a svalové tkáně, opět jsou částečně zbaveny TG (pomocí LL) tím vznikají VLDL remnants - obsahují větší množství cholesterolu (CH) ´= zmenšené LDL částice

Transport lipidů Lipoproteiny HDL tvoří se ve střevě a játrech, vychytávají cholesterol z membrán periferních tkání a ten transportují do jater („hodný cholesterol“) – je přeměňován na žlučové kyseliny a steroidní hormony) Lipoproteiny LDL – obsahují velké množství CH a CH-esterů (50%), které transportují do periferních tkání i jater. Pokud nemají buňky dostatek LDL receptorů, potom se tyto částice hromadí v krvi, jsou vychytány makrofágy (jedná se o oxidované LDL) – makrofágy praskají a uvolněný CH se ukládá v cévách - aterosklerosa („zlý cholesterol“)

Přehled metabolismu lipidů

Štepení bílkovin v trávicím traktu Začíná v žaludku (pepsin, pH = 1-2, HCl, denaturace). Trávení směsi různě velkých peptidů pokračuje ve dvanáctníku - trypsin, chymotrypsin, elastasy, aminopeptidasy a karboxypeptidasy → směs malých peptidů (2- 4 AK) → dipeptidasy → volné AK Volné AK transportovány krví do jater (dekarboxylace, transaminace, oxidativní deaminace) → metabolické přeměny v buňkách.

Přehled metabolismu aminokyselin

Další osud těchto látek Monosacharidy, hydrolizované lipidy a jednotlivé aminokyseliny putují v krevním řečišti (hydrofilní struktury - volně, hydrofobní struktury - vázané na proteiny v plasmě (albuminy, globuliny) v cílových orgánech: vstup do buněk pomocí specifických přenašečů: struktur na membráně → difusí a různými typy transportu (synport, antiport); v buňkách degradovány metabolickými cykly - ovlivněny hormony, vitaminy a ionty

Hormony Endokrinní systém (společně s nervovým a imunitním systémem) zprostředkovává komunikaci mezi jednotlivými buňkami a orgány - reguluje metabolickou, morfologickou a funkční rovnováhu. Hormony - specifické chemické látky produkované ve specializovaných buňkách endokrinních žlázy odtud jsou transportované k cílovým orgánům Transport hormonu: hydrofilní - nevyžadují žádný transportní protein hydrofóbní - vyžadují transportní proteiny (syntetizovány v játrech) transportní protein může přenášet i více hormonů.

Hormony - účinek endokrinní - (většina hormonů) – místa vzniku a účinku hormonů jsou vzdálené parakrinní - ovlivňují místa v okolí (hormony gastrointerstinálního traktu, ale i insulin - protože ovlivňuje produkci glukagonu v A buňkách pankreatu) autokrinní – buňky produkují hormon, který přímo ovlivňuje tytéž buňky (prostaglandiny) neurokrinní účinek - neurotransmittery, působí v synaptické štěrbině

Princip působení hormonů

Přehled působení hormonů nervový/chemický podnět endokrinní orgán hormon cílový orgán biochemický/fyziologický účinek syntéza a sekrece hormonu periferní cirkulace vazebné místo a účinek hormonu

Chemická povaha hormonů Hormony odvozené od aminokyselin Deriváty aminokyselin katecholaminy, serotonin, tyroxin Tripeptidy liberiny (tyroliberin) Malé peptidy vasopresin (ADH), somatostatin Střední peptidy insulin, parathormon Polypeptidy a glykoproteiny gonadotropiny, tyreotropin Hormony odvozené od lipidů Deriváty cholestrolu kortisol, testosteron, estradiol, vit.D Deriváty mastných kyselin prostaglandiny, leukotrieny Deriváty fosfolipidů faktor aktivující trombocyty (PAF) Deriváty jiných chemických látek Plyn oxid dusnatý (NO)

Hormony odvozené od aminokyselin Katecholaminy ovlivnění metabolických dějů, funkce kardiovaskulárního systému

Hormony odvozené od aminokyselin Hormony štítné žlázy

Hormony odvozené od aminokyselin Histamin – žírné buňky Histidin

Hypotalamo-hypofyzární regulační systém Uvolňující hormony hypotalamu (liberiny) Hormony adenohypofýzy Thyreotropin uvolňující hormon (TRH) Thyreoideu stimulující hormon (TSH) Gonadotropiny uvolňující hormon (GnRH) Luteinizační hormon (LH), Folikly stimulující hormon (FSH) Kortikotropin uvolňující hormon (CRH) Adrenokortikotropní hormon (ACTH), β- lipotropin, β-endorfiny Hormon uvolňující růstový hormon (GHRH) Růstový hormon (RH) Somatostatin Inhibice uvolnění RH Faktor uvolňující prolaktin (PRF) Prolaktin (PRL) Faktor inhibující uvolnění prolaktinu (PIF), Inhibice uvolnění PRL Dopamin

Hypotalamo-hypofyzární regulační systém Hypofýza: přední lalok – adenohypofýza - produkuje pod vlivem hypotalamických uvolňujících (tropních) hormonů šest gonadotropních hormonů růstový hormon (RH), thyrotropní hormon (TSH), adrenokortikotropní hormon (ACTH), folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH), prolaktin (PRL) zadní lalok – neurohypofýza produkuje vasopresin a oxitocin

Syntéza peptidových hormonů Z jednoho genu vzniká více produktů proopiomelanokortinová rodina peptidů vasopresin a neurofysin II; oxytocin a neurofysin I Na jednom genu se nachází více kopií produktu enkefaliny Jeden gen kóduje pouze jeden produkt kortikotropin uvolňující hormon

Syntéza peptidových hormonů Proopiomelanokortinová rodina peptidů - polypeptid je produktem jednoho genu a postupně štěpen na jednotlivé hormony

Proteinové hormony insulin

Steroidní hormony Hormony z kůry nadledvin kortizol (glukokortikoid) aldosteron (mineralokortikoid) Pohlavní hormony Progesteron Estradiol Testosteron Vitamin D

Steroidní hormony Zvyšuje odbourávání proteinů Snižuje syntézu proteinů Zvyšuje glukoneogenezi Snižuje aktivitu imunitního systému Zvyšuje retenci Na+ a vylučování K+ Zvyšuje resorpci Ca+ a fosfátů Zvyšuje metabolismus Ca+ v kostech Zvyšuje bazální metabolismus, produkci tepla a spotřebu O2 Podporuje vývoj plodu, jeho růst a jeho dospívání

Eikosanoidy Eicosanoidy látky odvozené od polynenasycené mastné kyseliny arachidonové (dvacet uhlíků a čtyři dvojné vazby, součást fosfolipidů v buněčných membránách); vytvářejí heterogenní skupinu mediátorů; produkovány v různých buňkách). Kyselina arachidonová je v tkáních enzymaticky (prostaglandinsyntasou a lipoxygenasou) přeměňována: vznikají leukotrieny, tromboxany, prostaglandiny a prostacykliny. Důležité biologické funkce - působí buď jako lokální hormony (váží se na membránové receptory v blízkém okolí svého vzniku - účinkují parakrinně) nebo buňka sebe sama autokrinně ovlivňuje. Jsou to i významné signály bolesti - ovlivňují nociceptory, modulují agregaci leukocytů a trombocytů.

Eikosanoidy - vznik fosfolipasa A2

Vitaminy Vitamin B1 objevil polský biochemik Kazimierz Funk v roce 1912 v otrubách rýže. Navrhl název vitamin podle latinského vital a amine = „životně důležité aminy“. Nejde o aminy z chemického hlediska, ale název se ujal. Tento termín byl později rozšířen na všechny podobné látky (vitaminy A, B, C, …K a pseudovitaminy).

Biologický význam vitaminů Vitaminy – organické látky, které jsou vyžadovány v malých kvantech pro různé biochemické funkce a lidský organismus si je nedokáže sám vyrobit V lidském organismu mají funkci katalyzátorů biochemických reakcí. Podílejí se na metabolismu bílkovin, tuků a cukrů. Nedostatek (hypovitaminóza) vede k různým onemocněním.

Biologický význam vitaminů Přebytečných vitaminů rozpustných ve vodě se organismus dokáže zbavit. Toxické jsou hyper dávky vitaminů rozpustných v tucích. Vitaminy jsou nutné pro udržení mnohých tělesných funkcí a jsou schopny posilovat a udržovat imunitní reakce.

Působení vitamínů Hydrofilní vitaminy jsou součástí enzymů, které jsou v anabolických a katabolických metabolických drahách, Jsou to především kofaktory řady enzymů. Hydrofóbní vitaminy se podílejí na řadě fysiologických funkcí (vidění, srážení krve, hospodaření s vápníkem a fosforem), působí jako antioxidanty (interakce mezi vitaminem C a vitaminem E).

Vitamíny rozpustné v tucích Vitamín A Vitamín A - retinol Biologicky aktivními formami jsou retinoidy: retinol, retinal, kyselina retinová Prekurzory vitamínu A jsou provitamíny – karotenoidy. V živočišné potravě je vit.A většinou ve formě esterů – retinoid a dlouhá mastná kyselina. Vitamín A je nutný pro tvorbu rodopsinu, zrakového pigmentu používaného za nízkého osvětlení. Nedostatek vitamínu proto vede k šerosleposti. Vitamín A je také důležitý antioxidant.

Vitaminy rozpustné v tucích Vitamín D Kalciol (cholekalciferol) – prekurzor kalcitriolu (1,25-dihydroxykalciferol) Reguluje spolu s PTH hladinu vápníku a fosfátů Syntéza v kůži (7-dehydrocholesterol) UV zářením → další přeměna v játrech a v ledvinách.

Vitaminy rozpustné v tucích Vitamín E Vitamin E – tokoferol důležitý antioxidant, chrání buněčné membrány před poškozením volnými radikály α-TocOH + ROO° → α-TocO° + ROOH má schopnost darovat vodíkový atom, přenesením vodíku z fenolové skupiny na volný peroxiradikál se zastavují radikálové řetězové reakce.

Vitaminy rozpustné v tucích Vitamín K je nezbytný pro funkci několika proteinů podílejících se na srážení krve funguje jako kofaktor enzymu, který katalyzuje karboxylaci kyseliny glutamové na g-karboxyglutamovou u sedmi koagulačních faktorů – tím umožní vázat Ca2+ vit. K je také nezbytný v procesu mineralizace kostí, buněčného růstu a metabolismu proteinů cévní stěny

Vitaminy rozpustné ve vodě THIAMIN, vitamin B1 – jako thiamindifosfát součást karboxylas ketokyselin RIBOFLAVIN, vitamin B2 - jako flavinmononukleotid FMN a flavinadenindinukleotid FAD součást enzymů přenášejících vodík u řady chemických reakcí NIACIN, kyselina nikotinová, vitamin B3, - součást pyridinových koenzymů dehydrogenas a reduktas (metabolismus aminokyselin) nikotinamidadenindinukleotid NAD+, nikotinamidadenindinukleotidfosfát NADP+

Vitaminy rozpustné ve vodě PYRIDOXIN, vitamin B6 – jako pyridoxalfosfát je součást transaminas a dekarboxylas aminokyselin KYSELINA LISTOVÁ (tetrahydrofolát) – součást enzymů aktivace a odbourávání mastných kyselin, součást enzymů štěpících některé aminokyseliny KYSELINA ASKORBOVÁ, vitamin C – nezbytný pro syntézu kolagenu, součást redoxních reakcí