The greatest of follies is to sacrifice health for any other kind of happiness Arthur Schopenhauer Vývojové trendy individuálního rizika incidence a mortality vybraných druhů karcinomů František Božek, Adam Pawelczyk, Magdalena Náplavová a Karel Kubečka Vysoká škola regionálního rozvoje Žalanského 68/54, 163 00 Praha 17 tel: +420  234 718 718; e-mail: frantisek.bozek@seznam.cz

Úvod karcinomy patří mezi neinfekční onemocnění a svou frekvencí zaujímají druhé místo za kardiovaskulárními chorobami následované respiračními nemocemi a diabetes; je nezbytné věnovat mitigaci individuálních rizik incidence a mortality diagnóz zhoubných nádorů zvýšenou pozornost; vyhodnocení tendencí vývoje individuálních rizik incidence a mortality diagnóz a vybraných korelací je primárním předpokladem redukce příslušných rizik zejména na bázi poznatků a praktických zkušeností zemí, resp. regionů s minimálním rizikem zkoumané malignity.

Analýza současného stavu mortalita klesá v zemích s nízkými příjmy v řadě karcinom plic, prsu, tlustého střeva a konečníku, žaludku a jater; v zemích s vysokými příjmy umírá nejvíce mužů na rakovinu plic a žen na rakovinu prsu; za rizikové faktory jsou považovány nezdravá strava, výživové návyky, nedostatečná fyzická aktivita, tabák, zvýšená konzumace alkoholu infekce, jako hepatitida B, C (rakovina jater), lidský DNA papillomavirus (rakovina děložního čípku, konečníku, hltanu) aj; mortalita způsobená rakovinou je dále funkcí úrovně neionizující a ionizující radiace a jiných profesních a environmentálních expozic v závislosti na specifické geografické oblasti a místních podmínkách.

Analýza současného stavu odhaduje se, že individuální riziko incidence zhoubných novotvarů se v relaci ke změně věkového složení populace zvýší z hodnoty 1,910-3 v roce 2012 na hodnotu 2,710-3 v roce 2030, přičemž 2/3 incidence onkologických diagnóz se vyskytnou v zemích s nízkým a středním příjmem; znalost vývojových trendů individuálního rizika incidence a mortality singulárních diagnóz rakoviny a adekvátních korelací je bází pro posouzení kvalitativního vývoje diagnostických a terapeutických metod, osvěty obyvatelstva, identifikace rizikových faktorů, komparaci diagnóz, rizikových pozic jednotlivých zemí a regionů atd.

Analýza současného stavu naše skupina se rozhodla vyhodnotit užitím statistických metod trendy vývoje individuálních rizik incidence, mortality a vybraných korelací diagnóz kolorektálního karcinomu a zhoubného nádoru pankreatu; kolorektální karcinom byl zvolen protože zaujímá třetí příčku nejčastěji se vyskytujících malignit nejen v ČR; náleží sem zhoubné nádory C18-tlustého střeva, C19‑ rektosigmoideálního spojení (část tlustého střeva na hranici esovité kličky a konečníku), C20‑konečníku a C21-řiti a řitního kanálu; diagnóza C25-karcinom slinivky břišní byl zvolen kvůli existenci minima znalostí o příčině vzniku, léčbě a významnému nárůstu jeho incidence.

Použité metody Individuální riziko a regresní analýza individuální riziko incidence RI, resp. mortality RM karcinomu bylo kalkulováno na osobu a rok; k modelování vývoje časové závislosti RI a RM byla užita lineární nebo polynomická regresní analýza, jež je založena na studiu závislosti dvou kvantitativních znaků, závislé proměnné Y (RI, RM diagnózy ) a nezávislé proměnné X (čas t). Matematicky lze závislost vyjádřit rovnicí (1): (1) protože jsou X a Y jsou statistické znaky, přechází závislost (1) v regresní funkci (2), kde y, resp. x představují hodnoty znaku Y, resp. X a e náhodnou složku: (2)

Použité metody Test významnosti regresního modelu test významnosti regresního modelu k ověření jeho chování byl realizován F-testem; nechť hypotéza H0, představuje hypotézu, že zkoumané statistické proměnné X a Y jsou nezávislé a H1 hypotézu alternativní. Hypotézy H0 a H1 jsou vyjádřeny vztahem (3), v němž symbol 0 = q reprezentuje hodnotu absolutního členu, 1, 2, …a jsou hodnoty členů polynomu prvního, druhého až a-tého stupně a j  a  N  0  1  2, …a  Re, kde N je symbol množiny všech přirozených a Re všech reálných čísel; (3)

Použité metody Test významnosti regresního modelu testovým kritériem významnosti regresního modelu je statistika (4), v níž yi je i-tá hodnota závisle proměnné, . i-tá teoretická hodnota závisle proměnné, střední hodnota závisle proměnné, d = a + 1, n počet prvků výběrového souboru a F kvantil Fisher‑Snedecorova rozdělení; (4)

Použité metody Test významnosti regresního modelu kritický obor Wa je vymezen vztahem (5), kde  je zvolená hladina významnosti a hodnoty 1 =d - 1 a 2 = n – d představují počty stupňů volnosti F-rozdělení; (5) padne-li při testování hodnota F do kritického oboru (6): (6) hypotéza H0 se zamítá a přijímá se hypotéza alternativní H1 o závislosti proměnných X a Y regresního modelu v souladu s příslušným polynomem na hladině významnosti . Testování hypotézy dle vztahu (4) lze provést i pomocí p-hodnoty, jejímž porovnáním s hladinou významnosti  se obdrží identické závěry.

Použité metody Test normality koeficientem šikmosti testování normality souborů proběhlo pomocí výběrových koeficientů šikmosti, špičatosti a kombinovaným testem; nechť H0 představuje hypotézu, že výběrový soubor má normální rozdělení a H1 hypotézu alternativní, že výběrový soubor pochází z nesymetrického rozdělení; testovací kritérium u3 koeficientu šikmosti a3 je dáno vztahem (7), v němž n je počet prvků souboru; (7) je-li , hypotéza H0 se zamítá, přičemž u1-/2 je kvantil normálního rozdělení na hladině významnosti .

Použité metody Test normality koeficientem špičatosti nechť H0 představuje hypotézu, že výběrový soubor má normální rozdělení a H1 hypotézu alternativní, že výběrový soubor pochází z asymetrického rozdělení; testovací kritérium u4 koeficientu špičatosti a4 je dáno vztahem (8), v němž n je počet prvků souboru; (8) je-li , hypotéza H0 se zamítá, přičemž u1-/2 je kvantil normálního rozdělení na hladině významnosti .

Použité metody Kombinovaný test normality nechť H0 představuje hypotézu, že výběrový soubor má normální rozdělení a H1 hypotézu alternativní, že výběrový soubor pochází z asymetrického rozdělení; kombinovaný test normality je založen na skutečnosti, že součet čtverců c normovaných veličin u3 a u4, rovnice (9), má Pearsonovo rozdělení s ν = 2 stupni volnosti; (9) pakliže , nulová hypotéza H0 o normalitě rozdělení se na hladině významnosti  zamítne.

Použité metody Pearsonův korelační koeficient kvantitativní těsnost vztahu lineární korelace mezi dvěma spojitými náhodnými proměnnými X a Y s normálním rozdělením obou proměnných bylo zjištěna parametrickým testem Pearsonova korelačního koeficientu rPe  -1; 1; hodnota rPe byla kalkulována z n párových korelačních dvojic závisle yi, a nezávisle xi proměnné, středních hodnot , a směrodatných odchylek sx a sy výběrových souborů spojitých náhodných proměnných X a Y dle rovnice (10): (10)

Použité metody Pearsonův korelační koeficient čím větší je rPe , tím těsnější je korelace mezi X a Y ; těsnost závislosti byla testována Studentovým t-testem; hypotéza H0 nezávislosti H0 : rPe = 0 se testuje dle statistiky (11), v níž sr reprezentuje střední chybu korelačního koeficientu rPe, danou vztahem (12); (11) (12) vypočtené testovací kritérium t se porovná s tabelovanou kritickou hodnotou t1‑/2 ; { } pro zvolenou hladinu významnosti  a stupeň volnosti v = n – 2. Jestliže t  t1 ‑ /2 ; { } hypotéza H0 o nezávislosti spojitých náhodných veličin X, Y se zamítne, což znamená, že korelační koeficient rPe je na hladině  významný.

Použité metody Spearmanův korelační koeficient těsnost závislosti souborů RI a RM s asymetrickým rozdělením byla posuzována Spearmanovým korelačním koeficientem rSp dle vztahu (13), kde xi – yi je rozdíl pořadí nezávisle proměnné xi a závisle proměnné yi i-té korelační dvojice ve vzestupně či sestupně uspořádaném souboru statistických veličin X a Y a n je počet korelačních dvojic; (13) vypočtený koeficient rSp se poorovná s tabelovaným kritickým Spearmanovým korelačním koeficientem rSp (, n) pro zvolenou kritickou oblast ; je-li  rSp   rSp (, n), je závislost mezi oběma soubory dat X, Y na hladině významnosti  významná.

Výsledky a diskuze sledovány byly trendy vývoje Ri a RM zhoubných novotvarů 4 diagnóz kolorektálního karcinomu, jejich sumy a karcinomu pankreatu v období let 1977‑2014. trendy byly vyhodnoceny lineární či polynomickou kvadratickou regresí. před stanovením trendu vývoje bylo nezbytné otestovat normalitu každého z výběrových datových souborů, aby měly výstupy vyšší vypovídací schopnost. výběrové soubory, u nichž bylo prokázáno  asymetrické rozdělení, byly transformovány aplikací dekadického logaritmu individuálního rizika za účelem získání souborů dat blížících se normálnímu rozdělení.

Výsledky a diskuze Trend vývoje Ri a RM diagnózy C21 novotvaru řiti a řitního kanálu nebyl pro nízký počet dat a s tím spojeným vysokým rozptylem 2 dat, sledován samostatně, ale data byla zahrnuta do sumárního rizika kolorektálního karcinomu diagnóz C18-C21.

Výsledky a diskuze Trend vývoje individuálního rizika incidence a mortality diagnózy C18 zhoubného novotvaru tlustého střeva

Výsledky a diskuze Trend vývoje individuálního rizika incidence a mortality diagnózy C19 zhoubného novotvaru rektosigmoideálního spojení

Výsledky a diskuze Trend vývoje individuálního rizika incidence a mortality diagnózy C20 zhoubného novotvaru konečníku

Výsledky a diskuze Trend vývoje individuálního rizika incidence a mortality kolorektálního karcinomu (diagnózy C18-C21)

Výsledky a diskuze Trend vývoje individuálního rizika incidence a mortality diagnózy C25 zhoubného novotvaru slinivky břišní

Výsledky a diskuze Trend vývoje RI všech zkoumaných diagnóz vykazuje vyjma diagnózy C19 zhoubného novotvaru rektosigmoideálního spojení lineární závislost progresivního charakteru, byť i pro RI diagnózy C18 a sumy karcinomů C18-C21 nabírá vývoj degresivní tendenci. To může být způsobeno na jedné straně zlepšující se diagnostikou, rostoucím vzděláním populace, zejména ve sféře prevence, ale na druhé straně sílící zátěží životního prostředí polutanty fyzikální, chemické a biologické povahy, zvyšujícím se stresem a zhoršenou životosprávou většiny populace. U diagnózy C19 (rektosigmoideální spojení) lze zhruba od roku 1998 registrovat pokles individuálního RI, což lze vysvětlit především efektivnější prevencí a osvětou.

Výsledky a diskuze Vývoj RM vykazuje lokální maximum u diagnózy C18 na přelomu roků 2006 a 2007, u diagnózy C19 v roce 1995, u diagnózy C20 ke konci roku 1994 a u sumy onemocnění C18-C21 na počátku roku 2003, jak lze zjistit pomocí první a druhé derivace. Odtud lze usuzovat na zvyšující se úspěšnost terapie a pokročilých léčebných metod, např. užitím nanočástic, zvláště při včasné indikaci onemocnění. Individuální RI a RM diagnózy C18 zhoubného novotvaru tlustého střeva a sumy diagnóz C18-C21 vykazují analogický průběh, což je logické vzhledem k často více než 50% absolutních případů diagnózy C18 jak incidence, tak i mortality ve skupině onemocnění C18-C21.

Výsledky a diskuze Řádově nejvyšší směrnice byla zaznamenána u incidence diagnózy C25 zhoubného novotvaru slinivky břišní, což signalizuje výskyt nových specifických rizikových faktorů. Sledováním trendu v různých zemích a regionech může být rizikové faktory identifikovány. Aplikací neparametrického testu Spermanova koeficientu pořadové korelace byla hladině významnosti  = 0,99 prokázána na závislost mezi vývojovým trendem incidence diagnózy C18 a sumy diagnóz C18-C21. Těsná závislost byla shodně potvrzena mezi průběhem mortality těchto onemocnění. Spermanův test tak kvantitativně potvrdil závěr učiněný v bodě d).

Výsledky a diskuze Analogicky byly na hladině významnosti  = 0,99 prokázány závislosti mezi incidencí a mortalitou všech zkoumaných diagnóz kolorektálního karcinomu i jejich sumy. Vzhledem k faktu, že výběrové soubory incidence a mortality diagnózy C25 zhoubného nádoru pankreatu vykazují symetrické rozdělení, byl ke kvantitativnímu vyjádření těsnosti vztahu obou souborů užit Pearsonův parametrický test, který je spolehlivější než test neparametrický. Realizovaný test potvrdil na hladině významnosti  = 0,99 shodu mezi trendem vývoje incidence a mortality karcinomu slinivky břišní, čímž bylo kvantitativně dokázáno konstatování bodu e).

Výsledky a diskuze Nejistoty Časový vývoj individuálního rizika incidence a mortality hodnocených diagnóz je spojen s následujícími nejistotami: situace v populaci spojená s jejím věkovým a pohlavním složením, výživové návyky, míra fyzické aktivity, užívání tabáku, konzumace alkoholu aj., které se mění s časem aj.; měnící se zatížení jednotlivých složek životního prostředí; výskyt infekcí, např. mikroaerofilní, gram-negativní bakterie Helicobacter pylori způsobující rakovinu žaludku; vlivy související se sledováním a registrací nádoru, především co do úplnosti zaznamenávání dat, odlišnosti spojené se změnami v diagnostice, klasifikaci nádoru, způsobu hlášení apod.

Závěr Vyhodnocení vývojových trendů individuálních rizik incidence a mortality diagnóz a vybraných korelací je předpokladem: redukce rizik na bázi poznatků a praktických zkušeností zemí či regionů s minimálním rizikem incidence a mortality zkoumané malignity; stanovení rizikových faktorů ve zkoumané zemi a regionu; vymezení rizikové pozice zemí a regionů v relaci k diagnóze; posouzení kvalitativního vývoje diagnostických metod a odhadu efektivnosti diagnostiky onemocnění; posouzení kvalitativního vývoje terapeutických metod a odhadu efektivnosti terapie onemocnění; odhadu informovanosti obyvatelstva o prevenci onemocnění a účinnosti osvěty v dané sféře atd.

Děkuji za pozornost A patient was suffering from a diseases and he was badly in trouble so he went to the doctor and asked. Patient: “What are the chances of my recovering doctor?” Doctor: “One hundred percent. Medical records show that nine out of ten people die of the disease you have. Yours is the tenth case I have treated. The others all died”.