IKTERUS v novorozeneckém a kojeneckém věku

novorozenec denní produkce bilirubinu 6 – 8 mg/kg/den denní produkce bilirubinu 6 – 8 mg/kg/den ( počet ery doba přežívání ery) ( počet ery doba přežívání ery) u dospělého denní produkce bilirubinu mg/kg/den u dospělého denní produkce bilirubinu mg/kg/den aktivita bilirubin-uridin- difosfat- glukuronosyl transferázy aktivita bilirubin-uridin- difosfat- glukuronosyl transferázy poměr monoglukoronidů/diglukuronidů poměr monoglukoronidů/diglukuronidů zpětná resorpce bilirubinu ze střeva enterohepatálním oběhem aktivita  glukuronidázy /vlastní nebo z MM/ zpětná resorpce bilirubinu ze střeva enterohepatálním oběhem aktivita  glukuronidázy /vlastní nebo z MM/ (snadná dekonjugace zvl. bilirubin-monoglukuronidů) (snadná dekonjugace zvl. bilirubin-monoglukuronidů) bakteriální degradace bilirubinu ve střevě na následné metabolity neresorbovatelné enterohepatálním oběhem bakteriální degradace bilirubinu ve střevě na následné metabolity neresorbovatelné enterohepatálním oběhem E.coli, Clostridium ramosum E.coli, Clostridium ramosum

játra novorozence snížená schopnost snížená schopnost metabolizační, detoxifikační exkreční pro léky metabolizační, detoxifikační exkreční pro léky - deficience oxidáz, reduktáz, hydroláz - deficience oxidáz, reduktáz, hydroláz a enzymů pro konjugační pochody a enzymů pro konjugační pochody (UDP a další) (UDP a další) - cytochrom P450 – opožděná exprese - cytochrom P450 – opožděná exprese řady CYP1A2 enzymů - zvl. metabol.léků řady CYP1A2 enzymů - zvl. metabol.léků řada CYP3A7 – metabolismus kortikosteroidů řada CYP3A7 – metabolismus kortikosteroidů je již plně vyzrálý ! je již plně vyzrálý ! alkoholdehydrogenáza 3% hodnot v dospělosti alkoholdehydrogenáza 3% hodnot v dospělosti vysoký obsah mědi vysoký obsah mědi

játra novorozence ŽLUČOVÉ KYSELINY syntéza syntéza ev. tvorba „ primitivních žlučových kyselin“ ev. tvorba „ primitivních žlučových kyselin“ + snížená glukuronidizace + snížená glukuronidizace + snížená sekrece snížené ve žluči - střevě + snížená sekrece snížené ve žluči - střevě zvýšená hladina v séru zvýšená hladina v séru

období fyziologické cholestázy 0 – 3 (6 měsíců) období fyziologické cholestázy 0 – 3 (6 měsíců) nezralé exkreční funkce jater vystavují novorozence a kojence k zvýšené vnímavosti k vlivům: toxickým infekčním metabolickým imunitním atd. CHOLESTÁZA

FYZIOLOGICKÝ IKTERUS NEkonjugovaná hyperbilirubinemie 30 – 60% donošených novorozenců 30 – 60% donošených novorozenců 80% nedonošených novorozenců 80% nedonošených novorozenců klinicky rozlišitelný při bilirubinu > 85umol/l klinicky rozlišitelný při bilirubinu > 85umol/l KRITERIA pro FYZIOLOGICKÝ IKTERUS KRITERIA pro FYZIOLOGICKÝ IKTERUS neobjeví se dříve než za 36 hodin života neobjeví se dříve než za 36 hodin života resp. všichni mají bilirubin > 25 umol/l resp. všichni mají bilirubin > 25 umol/l a den života u nedonošených novorozenců a den života u nedonošených novorozenců maximální hodnota nepřevýší 210 umol/l u donošených maximální hodnota nepřevýší 210 umol/l u donošených a 240 umol/l u nedonošených novorozenců a 240 umol/l u nedonošených novorozenců netrvá déle než 8 dnů u donošených novorozenců netrvá déle než 8 dnů u donošených novorozenců 2 týdny u nedonošených novorozenců 2 týdny u nedonošených novorozenců hodnota konjugovaného bilirubinu < 10 % celkového hodnota konjugovaného bilirubinu < 10 % celkového

Patologický ikterus nástup ikteru v prvních 24 hodinách nástup ikteru v prvních 24 hodinách vzestup celkového bilirubinu > 85 umol/l/ den vzestup celkového bilirubinu > 85 umol/l/ den celková hladina bilirubinu po 3. dnu u donošeného novorozence > 265 umol/l celková hladina bilirubinu po 3. dnu u donošeného novorozence > 265 umol/l konjugovaný bilirubin > 20 % celkového bilirubinu konjugovaný bilirubin > 20 % celkového bilirubinu kromě ikteru jsou přítomny i další odchylky zdravotního stavu kromě ikteru jsou přítomny i další odchylky zdravotního stavu persistující ikterus u donošeného > 2 týdny persistující ikterus u donošeného > 2 týdny u nedonošeného > 3 týdny u nedonošeného > 3 týdny

Nekonjugovaná hypebilirubinemie 1. zvýšená hemolýza 1. zvýšená hemolýza inkompabilita KS inkompabilita KS membránový defekt ery membránový defekt ery enzymový defekt ery enzymový defekt ery infekce infekce látky vyvolávající hemolýzu látky vyvolávající hemolýzu extravasace krve extravasace krve v systému Rh, ABO hereditární sférocytoza deficit glukózo-6- fosfátdehydrogenázy deficit pyruvátkinázy sepse vitamín K hematomy, spolykaná ktev

Nekonjugovaná hypebilirubinemie 2. zvýšený počet ery 2. zvýšený počet ery 3. zvýšená střevní 3. zvýšená střevní resorpce resorpce maternofetální x fetofetální transfuze pozdní podvázání pupečníku retence mekonia

Nekonjugovaná hypebilirubinemie 4. defekt vychytávání vychytávání x porušená porušená konjugace konjugace bilirubinu bilirubinu nedonošenost hypoxie hypoglykemie dehydratace metabol.kompetice léků a bilirubinu (oxytocin) žloutenka z MM Criglerův- Najjarův sy

Nekonjugovaná hypebilirubinemie 5. neúplně objasněné mechanismy 5. neúplně objasněné mechanismy ( nebo kombinace předchozích) hypothyreóza pylorostenóza vysoká střevní obstrukce děti matek diabetiček Downův syndrom galaktosemie fruktosemie

Volný bilirubin je toxický pro CNS nevyzrálá hematoencefalická bariéra jádrový ikterus = NEKONJUGOVANÝ + NENAVÁZANÝ na ALBUMIN na ALBUMIN zhoršení : albumin je vyvázán - LÉKY - LÉKY - PARENTERÁLNÍ VÝŽIVOU- TUKY - PARENTERÁLNÍ VÝŽIVOU- TUKY hypoxie hypoxie dehydratace dehydratace hyperosmolalita hyperosmolalita acidóza acidóza sepse sepse

ikterus trvající >14 dnů PROLONGOVANÝ - PROTRAHOVANÝ PROLONGOVANÝ - PROTRAHOVANÝ stanovení stanovení celkového a konjugovaného bilirubinu celkového a konjugovaného bilirubinu rozlišení hyperbilirubinemie rozlišení hyperbilirubinemie nekonjugované x KONJUGOVANÉ nekonjugované x KONJUGOVANÉ

PROTRAHOVANÝ IKTERUS HYPERBILIRUBINEMIE HYPERBILIRUBINEMIE NEKONJUGOVANÁ KONJUGOVANÁ ikterus kojeného dítěte patologický stav patol. nekonj. hyperbilirubinemie

Žloutenka kojeného dítěte prolongovaný ikterus prolongovaný ikterus dítěte živeného mateřským mlékem dítěte živeného mateřským mlékem 1 – 2% novorozenců 1 – 2% novorozenců objevuje se po 3. dnu objevuje se po 3. dnu - maximum konec 2. týdne - maximum konec 2. týdne spontánní ústup měsíc spontánní ústup měsíc bilirubin > 250 – 350 umol/l bilirubin > 250 – 350 umol/l NEKONJUGOVANÁ HYPERBILIRUBINEMIE NEKONJUGOVANÁ HYPERBILIRUBINEMIE + VYBARVENÉ STOLICE + VYBARVENÉ STOLICE

Žloutenka kojeného dítěte MECHANISMUS není plně objasněn není plně objasněn potlačení glukuronidizace bilirubinu látkami v MM (neesterifikované MK ?) (neesterifikované MK ?) glukuronidáza – dekonjugace bilirubinu glukuronidáza – dekonjugace bilirubinu

diagnostika 1. barva stolice – normocholická 2. stanovení hladiny celk. a konj. bilirubinu průkaz NEKONJUGOVANÉ HYPERBILIRUBINEMIE průkaz NEKONJUGOVANÉ HYPERBILIRUBINEMIE 3. přerušení kojení na 24 – 48 h podání hypoantigenního mléka podání hypoantigenního mléka x ohřáté MM na 56 C x ohřáté MM na 56 C 4. následně - snížení sytosti ikteru průkaz POKLESU NEKONJUGOVANÉ HYPERBILIRUBINEMIE průkaz POKLESU NEKONJUGOVANÉ HYPERBILIRUBINEMIE (o 34 – 85 umol/l) (o 34 – 85 umol/l) Žloutenka kojeného dítěte

Vyšetření nekonjugované hyperbilirubinemie opakovaně celkový a konj. bilirubin opakovaně celkový a konj. bilirubin KO+ retikulocyty+ morfologie ery KO+ retikulocyty+ morfologie ery KS matky a dítěte KS matky a dítěte Coombsův test Coombsův test protilátky matky ( anti-Rh (D), ev. další) protilátky matky ( anti-Rh (D), ev. další) osmotická resistence erytrocytů osmotická resistence erytrocytů glukózo-6-fostátdehydrogenáza v erytrocytech glukózo-6-fostátdehydrogenáza v erytrocytech CRP CRP bakteriolog.vyšetření - včetně hemokultury, bakteriurie bakteriolog.vyšetření - včetně hemokultury, bakteriurie screening metabolických vad – zvl. galaktosemie, tyrosinemie screening metabolických vad – zvl. galaktosemie, tyrosinemie ( fruktosemie) ( fruktosemie) FT4, TSH FT4, TSH

Konjugovaná hyperbilirubinemie podíl konjugované složky podíl konjugované složky > 20% celkového bilirubinu > 20% celkového bilirubinu vždy patologický stav vždy patologický stav projev hepatobiliární léze projev hepatobiliární léze

Neonatální cholestáza definice: dle Cholestasis Guideline Committee NASPGHAN konjugovaná hyperbilirubinemie konjugovaná hyperbilirubinemie > 17 umol/l při celk.bilirubinu 17 umol/l při celk.bilirubinu < 85umol/l > 20 % > 85 umol/l > 20 % > 85 umol/l novorozenců a kojenců < 2 měsíce

identifikace cholestázy nutné včasné odhalení prolongovaný ikterus - ikterus trvající > 14 dnů stanovení hladiny celkového + KONJUGOVANÉHO BILIRUBINU celkového + KONJUGOVANÉHO BILIRUBINU KONTROLA B A R V Y S T O L I C E KONTROLA B A R V Y S T O L I C E (nejsou další klinické příznaky) (nejsou další klinické příznaky) fyziologický NEKONJUGOVANÝ ikterus stolice vybarvené KONJUGOVANÝ ikterus hypocholické - ACHOLICKÉ stolice

Neonatální cholestáza 1 : novorozenců (v ČR se jedná o 47 dětí ročně ) biliární atresie idiopatická neonatální hepatitida cystické dilatace žl.cest cholelithiáza sy žluč.zátky PFIC typ 1,2 Alagilleův sy vr.defekt metabol.žl.kyselin AAT,tyrosinemie galaktosemie neon.hemoch. Wolmanova ch., M.Niemann-Pick peroxism. poruchy sepse, šok,hypoxie parenterální výživa CF infek. hepatit ida Hypotyreóza hypopitiitarism us

vyšetření 1. diagnóza cholestázy 1. diagnóza cholestázy 2. diferenciální diagnostika cholestázy 2. diferenciální diagnostika cholestázy metabol. vady infekce obstrukce ostatní JB x ERCP x MR x MG JB x ERCP x MR x MG

diagnóza cholestázy 1. anamnéza 2. fyzikální vyšetření ( barva kůže, velikost jater, barva stolice, ( barva kůže, velikost jater, barva stolice, stav výživy, pruritus ) stav výživy, pruritus ) 3.laboratorní vyšetření: CELKOVÝ + KONJUGOVANÝ BILIRUBIN ŽLUČOVÉ KYSELINY v séru GMT, ALP AST, ALT,CHE, albumin krevní obraz

VYŠETŘENÍ biochemie + a-1AT, a-FP + TSH, FT3, FT4, kortizol, glykemie biochemie + a-1AT, a-FP + TSH, FT3, FT4, kortizol, glykemie infekční etiologie – CMV, EBV, HSV, rubeola, toxoplasmóza, HAV, HBV, HVC, BWR, rotaviry infekční etiologie – CMV, EBV, HSV, rubeola, toxoplasmóza, HAV, HBV, HVC, BWR, rotaviry screening metabolických vad – zvl. galaktozémie, tyrozinémie screening metabolických vad – zvl. galaktozémie, tyrozinémie imunologie – Ig, autoprotilátky imunologie – Ig, autoprotilátky SONOGRAFIE SONOGRAFIE oční vyšetření – embryotoxom posterior, katarakta oční vyšetření – embryotoxom posterior, katarakta potní test potní test echokardiografie echokardiografie rtg obratlů rtg obratlů jaterní biopsie x ERCP X MRCP x mol.genetické vyšetření jaterní biopsie x ERCP X MRCP x mol.genetické vyšetření

BILIÁRNÍ ATRÉZIE důsledek idiopatického destruktivně fibrotizujícího zánětlivého procesu ŽC incidence: 1 : živě narozených ČR 1998 – dětí nejčastější indikace k Tx jater embryonální-fetální forma /další anomalie/ perinatální – postnatální forma

Deficit a-1- antitrypsinu antiproteáza – blokuje leukocytární elastázu incidence 1 : – gen na Pi lokusu 14.chromozómu – genotyp PiZZ 90% dětí – příznivý – němý klinický průběh CHOLESTATICKÝ IKTERUS v novoroz.věku CHOLESTATICKÝ IKTERUS v novoroz.věku hladina ATT na 10 – 20% normy hladina ATT na 10 – 20% normy 10 – 20% dětí s genotypem Pi ZZ 10 – 20% dětí s genotypem Pi ZZ 90% dětí 10% dětí ikterus vymizí ikterus trvá 50% jaterní selhání 50% jaterní selhání cirhóza v dětství < 3.rokem 2. nejčastější indikace k TX jater u dětí 2. nejčastější indikace k TX jater u dětí

Alagilleův syndrom – delece 20p, JAG1 gen, AD 1 : : cholestáza – extrémní cholestáza – extrémní neprospívání, malnutrice neprospívání, malnutrice typická facies typická facies abnormity skeletu abnormity skeletu motýlovité obratle motýlovité obratle srdeční vady srdeční vady stenóza a. pulmonalis stenóza a. pulmonalis oční nález oční nález embryotoxon posterior embryotoxon posterior renální změny –porucha konc. schopnosti, solitární ledvina renální změny –porucha konc. schopnosti, solitární ledvina

Neonatální obrovskobuněčná hepatitida důsledek uniformní reakce novorozeneckých jater uniformní reakce novorozeneckých jater na řadu insultů na řadu insultů charakterizována histologickým průkazem: obrovskobuněčná transformace hepatocytů (4 – 10 ev. 20 jader) (4 – 10 ev. 20 jader) lobulární extamedulární hepatopoeza ( až v 75%) portální pole s mírnou celulizací, minimální chronická zánětlivá infiltrace žlučové duktuly jen s minimálními změnami fibrotizace – nepřítomna nebo minimální cholestáza klinika: konjugovaná hyperbilirubinemie, hypocholické stolice + event. další

Neonatální obrovskobuněčná hepatitida etiologie infekce CMV, HSV, HZV, coxackie B, ECHO viry, parvovirus B 19 ECHO viry, parvovirus B 19 rubeola, papilomaviry? rubeola, papilomaviry? syfylis, toxoplasmóza syfylis, toxoplasmóza následně rozpoznaná etiologie: panhypopituitarismus biliární atrézie, Alagilleův sy, duktopenie, ATT, PFIC a další

Neonatální obrovskobuněčná hepatitida etiologie nerozpoznána - 50% případů nerozpoznána - 50% případů idiopatická neonatální obrovskobuněčná hepatitida idiopatická neonatální obrovskobuněčná hepatitida prognóza obvykle výborná prognóza obvykle výborná ( dříve 15% špatná prognóza – vs. chybná diagnóza – nejčastěji PFIC ) ( dříve 15% špatná prognóza – vs. chybná diagnóza – nejčastěji PFIC )

gen/protein choroba vyvolaná jeho defektem ATP8B1/FIC1 PFIC1 = progresívní familiární intrahepatální cholestáza 1. typu, dříve Bylerova choroba Grónská familiární cholestáza BRIC1 = benigní rekurentní intrahepatální cholestáza ABCB11/BSEP PFIC2BRIC2 Enzymy dráhy syntézy žlučových kyselin Obrovskobuněčná neonatální hepatitida Žlučové kameny u deficitu CYP7A1 BAAT/Bile acid CoA amino acid acyltransferase FHCA = Familiální hypercholanémie z deficitu BAAT VPS33B/Yeast homologue of Vacuolar Protein Sorting 33B ARC = Arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis Familiární cholestázy s nízkou aktivitou GGT

Kongenitální dilatace žlučových cest klasifikace dle Todaniho (1977),event.Alonso Lej(1959) I A,B,C: cysta choledochu II. divertikl choledochu III. choledochokele IV A: cysta choledochu+intrahep.dilatace žl.cest IV B: cysta choledochu+ choledochokele V: mnohočetné komunikující cystické dilatace větších intrahepat.žl.cest Caroliho choroba/syndrom