Předčasná puberta M. Šnajderová Pediatrická klinika, 2. LF UK a FN Motol, Praha Z prezentace byly odstraněny fotografie pacientů a ostatní podklady, ke kterým se vztahují autorská práva

8 r Průměrný věk 10,6-11 r 13 r Začátek puberty: první somatické projevy 9 r Menarche >15 r

Časná puberta (hraniční, konstituční urychlení) 2 – 2,5 SD od střední hodnoty populační normy (Rallison, 1986) D : 8 – 9 r (M2) CH : 9 – 9,5 r (délka gonád >2,5 cm, objem > 4 cm 3 ) Časný nástup puberty: ??? Patologie x variace normálního vývoje ???

PŘEDČASNÁ PUBERTA Urychlení kteréhokoliv projevu puberty>2,5 SD od střední hodnoty populační normy (Goldfarb, 1985): D < 8. rok CH < 9. Rok Výskyt : 0,6% dětí v populaci

Pubertas praecox Anamnéza Objektivní nález Vyšetřovací plán Léčba Monitorování

Sekulární trend v nástupu puberty Které všechny faktory ? Adipozita ? Zevní prostředí ? Endokrinní disruptory?

Předčasná puberta Gonadotropin-dependentní Gonadotropin-independentní centrální periferní

Předčasná puberta u dívek podle klinických příznaků CPP % PPP 10% IPP 50-60% ICPPMCATP OCPPTu z buněk granulosyPP Sekundárně u CAHFolikulární cystyMP Sekundárně u hypothyreosyIzolované urychlení růstu Sekundárně u NCCAH Endokrinní disruptory

PŘEDČASNÁ PUBERTA : KLASIFIKACE PŘEDČASNÁ PUBERTA KOMPLETNÍ FORMY CPP centrální, pravá předčasná puberta gonadotropin-dependentní ISOSEXUÁLNÍ Trvalá Přechodná ICPP idiopatická OCPP organicky podmíněná SCPP sekundární PPP předčasná pseudopuberta gonadotropin - independentní ISOSEXUÁLNÍ Trvalá Přechodná HETEROSEXUÁLNÍ Trvalá Přechodná INKOMPLETNÍ FORMY předčasná thelarche, pubarche, menarche thelarche variant adolescentní gynekomastie

GnRH test: diagnostika a monitorování léčby CPP HYPOTALAMUS GnRH HYPOFÝZA  LH,  FSH GONÁDY  E2 GnRHa    LH,   FSH

CENTRÁLNÍ PŘEDČASNÁ PUBERTA (CPP) Předčasná aktivace reprodukční osy ↑ Sekrece pohlavních steroidů Sexuální vývoj: děloha, prsní žláza... Akcelerace růstu, progrese kostní maturace, bez léčby nastává časnější uzávěr růstových chrupavek a malý vzrůst

CPP etiologie Tumory Oblast chiasmatu/gliom hypothalamu Pinealom Astrocytom Ependymom Hamartom hypothalamu Pituitární adenomy Vývojové abnormity Hydrocephalus Mikrocefalie NF Arachnoidální cysty Získané léze Pooperaci CNS nebo po ozáření Trauma Po meningitidě nebo encephalitidě

DIAGNOSTIKA A LÉČBA

CÍL LÉČBY zastavit předčasné dospívání zpomalit progresi kostní maturace zlepšit růstovou prognózu přiblížit vývoj vrstevníkům

LÉČÍME organická příčina CPP : základní onemocnění a puberta obvykle rychlá progrese !!! špatná růstová prognóza s/bez deficitu STH výrazná akcelerace kostního věku (BA), mladší věk CAVE: anomálie CNS a nádory CNS (MRI mozku) !!! Gonadoliberin-independentní předčasná puberta : bloky adrenální steroidogeneze, nádory ovarií, nadledvin… v prvé řadě nutno léčit základní onemocnění !!!

Předpoklad úspěšné léčby CPP Léčit jen indikované případy Zahájit léčbu včas: BA ≤ 11 r Ukončit léčbu včas: BA 12 – 13 r Po ukončení léčby následuje normální pohlavní vývoj Finální výška se blíží dědičnému růstovému potenciálu BA: kostní věk

CPP - LÉČBA Agonisté GnRH: depotní i. m. (s.c.) á 3 (3,75) mg, aplikace á 28 dnů nově též 11,25 mg trp á 3 měsíce (buserelin, nafarelin, goserelin, triptorelin, leuprorelin) Antagonisté GnRH: budoucnost pro úvodní fázi léčby ? CPA (cyproteron acetát): k oddálení menarché v indikovaných případech, pokud léčba GnRHa nepřichází v úvahu !!!

            p<0,01  p<0,001 ICPP: idiopatická CPP OCPP: organicky podmíněná CPP

Menstruační cyklus po léčbě 1 OCPP (NF 1) menarche po indukci za 3,5 r; nyní indukce u dalších 2 OCPP 10% 11,5% některé dívky krátce po menarché USG vaječníků: nezjištěny významné odchylky proti populaci

NELÉČIT izolované formy PP: telarche praecox pubarche praecox familiární časný nástup puberty, pomalá progrese hraniční nástup puberty, pomalá progrese dobrá růstová prognóza, malá akcelerace BA

Idiopatická centrální předčasná puberta s pomalou progresí bez léčby

Periferní předčasná puberta PPP Vliv pohlavních steroidů, k němuž dochází jiným procesem, než aktivací osy hypothalamus – hypofýza – gonády. Isosexuální nebo heterosexuální. získaná kongenitální Exogenní endogenní Anabolika Tumory COC nadledviny Gel s T bb. granulosy Kosmetické přípravky Leydig. buňky nádor produkující hCG cysty ovarií MAS FMPP CAH Sekundární CPP Sledovat děti s PPP

Léčba PPP Nádory a cysty (podle primární příčiny) Zevní hormonální zdroj (odstranit) Vrozené: oslabit vliv pohlavních steroidů

MAS (dívky, i chlapci) Somatická aktivující mutace GNAS (gen kodující stimulaci Gsα v intracelulární kaskádě v endokrinních buňkách a dalších tkáních. Mutace v mozaikové formě, heterogenní klinické spektrum a tíže. Klinicky: izolované fraktury, Cushingův syndrom, sublinická hypotyreoza. Obvykle předčasná puberta mezi rokem. Vaginální krvácení, vývoj prsů (nemusí být). Krvácení se může opakovat, někdy naopak není krvácení, ale kolísavé zvětšení prsů. Ovariální cysty produkující E. Klasicky: 3áda PPP pigmentace café au lait kostní fibrozní dysplázie

MAS léčba Dívky Inhibitory aromatázy (některé, vliv na dBA, růst): Letrozol Tamoxifen Neoperovat!!! Chlapci Nebyla prospektivní studie Příznivý vliv: antiandrogeny

Sekundární CPP U stavů s primární PPP – po odstranění negativní zpětné vazby při léčbě Spuštění CPP u dětí s podstatnou maturací BA Předpokládat u dívek s vývojem prsů i při adekvátní léčbě PPP Předpokládat u chlapců se zvětšením objemu varlat Hladiny LH Přidat GnRHa