Parkinsonova nemoc (terapie, časné a pozdní stádium, komplikace) MUDr. Kateřina Zárubová atestace 4/2016

Symptomatická farmakoterapie PN Substituce dopaminu Substituce dopaminu L-DOPA L-DOPA agonisté dopaminu agonisté dopaminu Ovlivnění metabolismu exogenní L-DOPA a dopaminu Ovlivnění metabolismu exogenní L-DOPA a dopaminu inhibitory MAO-B (selegilin) inhibitory MAO-B (selegilin) inhibitory COMT (entakapon) inhibitory COMT (entakapon) Ovlivnění non-dopaminergní neurotransmise Ovlivnění non-dopaminergní neurotransmise amantadin amantadin anticholinergika anticholinergika

Zásady léčby Parkinsonovy nemoci léčba PN – pouze symptomatická léčba PN – pouze symptomatická Cíl v počátečním stádiu: Cíl v počátečním stádiu: 1. zmírnění klinických příznaků, obtíží 1. zmírnění klinických příznaků, obtíží 2. oddálení nástupu pozdních hybných komplikací 2. oddálení nástupu pozdních hybných komplikací 3. zahájit dopaminergní léčbu v okamžiku potřeby 3. zahájit dopaminergní léčbu v okamžiku potřeby strategie léčby strategie léčby

Zahájení léčby – agonistou dopaminu nebo L-DOPA ? AD L-DOPA AD L-DOPA - věk - věk - kognitivní stav - kognitivní stav - potřeba zachování běžných denních - potřeba zachování běžných denních aktivit (rychlá symptomatická úleva) aktivit (rychlá symptomatická úleva) s ohledem na rozvoj pozdních hybných komplikací

Levodopa (L-DOPA) prekurzor dopaminu (přeměna pomocí dopa-dekarboxylázy -DDC) prekurzor dopaminu (přeměna pomocí dopa-dekarboxylázy -DDC) L-DOPA se standardně podává v kombinaci s periferně působící inhibitorem dopa-dekarboxylázy (karbidopou či benserazidem) L-DOPA se standardně podává v kombinaci s periferně působící inhibitorem dopa-dekarboxylázy (karbidopou či benserazidem) L-DOPA dosahuje maximálních L-DOPA dosahuje maximálních plazmatických hladin za plazmatických hladin za 30–120 minut a její 30–120 minut a její plazmatický poločas je 1–3 hod. plazmatický poločas je 1–3 hod. carbidopa benserazid

L- DOPA - výhody hlavní lék PN od 1970 hlavní lék PN od 1970 dosud nejúčinější lék v potlačování symptomů PN dosud nejúčinější lék v potlačování symptomů PN klinický efekt u všech nemocných s PN klinický efekt u všech nemocných s PN Nakom 100mg, 250mg Nakom 100mg, 250mg Isicom 100mg, 250mg Isicom 100mg, 250mg Madopar 62,5mg, 200mg Madopar 62,5mg, 200mg

L-DOPA - nevýhody Časné (periferní) nežádoucí účinky: Časné (periferní) nežádoucí účinky: nauzea, vomitus, kolísání TK nauzea, vomitus, kolísání TK vazba exogenního dopaminu na periferní D receptory vazba exogenního dopaminu na periferní D receptory - postupná titrace dávek, (event. premedikace - domperidon) - postupná titrace dávek, (event. premedikace - domperidon) Pozdní (centrální) hybné komplikace Pozdní (centrální) hybné komplikace fluktuace hybnosti fluktuace hybnosti dyskineze dyskineze krátký plazmatický poločas (1–3 hod.) krátký plazmatický poločas (1–3 hod.) pulsatilní stimulace D rcp. pulsatilní stimulace D rcp.

Kdy podávat levodopu jako monoterapii u starších pac. nebo u pac. s kognitivní poruchu jako monoterapii u starších pac. nebo u pac. s kognitivní poruchu jako adjuvantní terapii při nedostatečném efektu agonisty dopaminu jako adjuvantní terapii při nedostatečném efektu agonisty dopaminu jako monoterapii při nesnášenlivosti nebo závažných N.Ú. agonisty dopaminu jako monoterapii při nesnášenlivosti nebo závažných N.Ú. agonisty dopaminu

Agonisté dopaminu apomorfin apomorfin 1. generace (ergolinové deriváty) 1. generace (ergolinové deriváty) bromocryptin (Parlodel, Serocryptin, Medocriptine) bromocryptin (Parlodel, Serocryptin, Medocriptine) lisurid, tergurid lisurid, tergurid pergolid (Permax), dihydroergocriptin (Almirid) pergolid (Permax), dihydroergocriptin (Almirid) 2. generace (non-ergolinové deriváty) 2. generace (non-ergolinové deriváty) pramipexol (Mirapexin) pramipexol (Mirapexin) ropinirol (Requip) ropinirol (Requip) rotigotin (Neupro) rotigotin (Neupro)

Agonisté dopaminu - výhody delší poločas účinku – stabilní dopaminergní stimulace delší poločas účinku – stabilní dopaminergní stimulace oddalují nasazení L-DOPA oddalují nasazení L-DOPA umožňují podávání nižších dávek L-DOPA umožňují podávání nižších dávek L-DOPA oddalují rozvoj pozdních hybných komplikací oddalují rozvoj pozdních hybných komplikací

Agonisté dopaminu - komplikace, nevýhody Periferní než. úč. - jako u L-DOPY Periferní než. úč. - jako u L-DOPY pozvolné nasazování, (domperidon) pozvolné nasazování, (domperidon) Vyšší riziko psychotických projevů Vyšší riziko psychotických projevů výběr pac. (pod 70 let, bez kognit. deficitu) výběr pac. (pod 70 let, bez kognit. deficitu) Menší efekt v monoterapii Menší efekt v monoterapii Poruchy spánku, otoky DK Poruchy spánku, otoky DK

Srovnání L-DOPA agonisté dopaminu Srovnání L-DOPA agonisté dopaminu  krátký poločas účinku  pulsní stimulace receptorů - možný zdroj komplikací  „priming“ dyskinezí  delší poločas účinku  oddálení nástupu pozdních komplikací  stabilisace a selektivní aktivace receptorů - potlačení dyskinezí

Inhibitory katechol-O-methyl transferázy COMT entakapon (Comtan, Stalevo) entakapon (Comtan, Stalevo) v kombinaci s L-DOPA v kombinaci s L-DOPA zvýšení hladiny dopaminu (blokáda COMT) zvýšení hladiny dopaminu (blokáda COMT) u pac. s fluktuacemi hybnosti u pac. s fluktuacemi hybnosti prodlužuje efekt jednotlivých dávek L-DOPA, (stabilizuje hladinu dopaminu ve striátu ) prodlužuje efekt jednotlivých dávek L-DOPA, (stabilizuje hladinu dopaminu ve striátu ) vhodný i u starších pac. i s kognitivní poruchou vhodný i u starších pac. i s kognitivní poruchou malé nežádoucí účinky (zbarvení moči, ojediněle diarrhoe) malé nežádoucí účinky (zbarvení moči, ojediněle diarrhoe)

Amantadin (Viregyt K, PK-Merz) antiglutamátergní působení, zvyšuje množství dopaminu v synapsích antiglutamátergní působení, zvyšuje množství dopaminu v synapsích časná PN s lehkými projevy mírný efekt na hlavní příznaky PN časná PN s lehkými projevy mírný efekt na hlavní příznaky PN u pozdních hybných komplikací může přechodně tlumit u pozdních hybných komplikací může přechodně tlumit vyšší riziko u starých, dementních pac. (psychiatrické komplikace: zmatenost, poruchy spánku, halucinace) vyšší riziko u starých, dementních pac. (psychiatrické komplikace: zmatenost, poruchy spánku, halucinace) možnost i.v. podání (PK-Merz) - akutní hypodopaminergní stavy možnost i.v. podání (PK-Merz) - akutní hypodopaminergní stavy

Inhibitory monoaminooxidázy (MAO-B) Selegilin (Rasagilin) zvyšuje dopamin (inhibice MAO-B) zvyšuje dopamin (inhibice MAO-B) slabý symptomatický efekt v počáteční fázi PN slabý symptomatický efekt v počáteční fázi PN zvyšuje riziko vzniku psychotických komplikací zvyšuje riziko vzniku psychotických komplikací interfernece s antidepresivní léčbou (SSRI) interfernece s antidepresivní léčbou (SSRI) kardiovaskulární nežádoucí účinky kardiovaskulární nežádoucí účinky (předpokládaný neuroprotektivní efekt se v klinických studiích (předpokládaný neuroprotektivní efekt se v klinických studiích nepodařilo jednoznačně potvrdit prokázán jen v experimentu) nepodařilo jednoznačně potvrdit prokázán jen v experimentu)

Anticholinergika (Akineton, Kemadrin, Apo-benztropin) v léčbě PN velmi omezený význam v léčbě PN velmi omezený význam závažné nežádoucí účinky závažné nežádoucí účinky periferní (tachykardie, retence moči, rozmazané vidění), periferní (tachykardie, retence moči, rozmazané vidění), centrální (kognitivní deficit, delirium, psychotické projevy) centrální (kognitivní deficit, delirium, psychotické projevy) (velmi pomalu nasazovat a zejména vysazovat) (velmi pomalu nasazovat a zejména vysazovat)

Léky, které nesmí pac. s PN dostat klasická neuroleptika (Haloperidol, Tisercin, Plegomazin...), klasická neuroleptika (Haloperidol, Tisercin, Plegomazin...), ? atypická neuroleptika? ? atypická neuroleptika? metoclopramid (Degan, Cerucal..), thiethylperazin- Torecan metoclopramid (Degan, Cerucal..), thiethylperazin- Torecan blokátory Ca kanálů (vasodilatancia) blokátory Ca kanálů (vasodilatancia) cinarizin (Stugeron, Cinnabene, Arlevert..) cinarizin (Stugeron, Cinnabene, Arlevert..)

Adjuvantní léčba halucinace, bludy, paranoidně psychotické projevy atypická neuroleptika (quetiapin, clozapin ) atypická neuroleptika (quetiapin, clozapin ) pátrat po infekci, jiném celk. onemoc., (KC trauma) pátrat po infekci, jiném celk. onemoc., (KC trauma) vysadit agonisty dopaminu, amantadin, selegilin, anticholinergika vysadit agonisty dopaminu, amantadin, selegilin, anticholinergika ponechat jen nezbytnou dávku L-DOPA ponechat jen nezbytnou dávku L-DOPA dle potřeby event. při kombinaci s kognit. poruchou - kognitiva (rivastigmin) dle potřeby event. při kombinaci s kognit. poruchou - kognitiva (rivastigmin)

Vývoj Parkinsonovy nemoci

Pozdní komplikace PN 50% po 5 letech, 70% nemocných po 15 letech léčby 50% po 5 letech, 70% nemocných po 15 letech léčby Fluktuace hybnosti (kolísání stavu hybnosti) Fluktuace hybnosti (kolísání stavu hybnosti) zkracování účinku jednotl. dávek (wearing-off fenomen) zkracování účinku jednotl. dávek (wearing-off fenomen) intermitentní neúčinnost (on-off) intermitentní neúčinnost (on-off) Dyskineze (mimovolní choreatické pohyby) Dyskineze (mimovolní choreatické pohyby) na vrcholu účinku („peak-of-dose“) na vrcholu účinku („peak-of-dose“) na začátku a na konci („bifázické“) na začátku a na konci („bifázické“) off-dystonie off-dystonie Psychické poruchy Psychické poruchy halucinace, bludy, delirium halucinace, bludy, delirium

Fluktuace hybnosti kolísání stavu hybnosti kolísání stavu hybnosti zkracování účinku jednotl. dávek (wearing-off fenomen) zkracování účinku jednotl. dávek (wearing-off fenomen)

Dyskineze (mimovolní choreatické pohyby) většinou na vrcholu dávky („peak-of-dose“) většinou na vrcholu dávky („peak-of-dose“)

Příčiny pozdních komplikací progrese choroby + dlouhodobá léčba levodopou (nepřirozená stimulace D receptorů) progrese choroby + dlouhodobá léčba levodopou (nepřirozená stimulace D receptorů) Pulzatilní stimulace D rcp. → změny v citlivosti rcp. Pulzatilní stimulace D rcp. → změny v citlivosti rcp. nefysiologické kolísání hladin dopaminu po dávkách L- DOPA (krátký poločas, „priming dyskinezí“) nefysiologické kolísání hladin dopaminu po dávkách L- DOPA (krátký poločas, „priming dyskinezí“) !! zvl. při nevhodném dávkování !! !! zvl. při nevhodném dávkování !! progrese PN (poškození dopaminergních i non- dopaminergních systémů) progrese PN (poškození dopaminergních i non- dopaminergních systémů)

Strategie léčby ve stadiu pozdních hybných komplikací existuje více než jedno správné řešení, nutno zkusit několik variant léčby, individuální řešení existuje více než jedno správné řešení, nutno zkusit několik variant léčby, individuální řešení při farmakologicky nezvladatelných fluktuacích hybnosti a/nebo invalidizujících dyskinezích - zvážit: při farmakologicky nezvladatelných fluktuacích hybnosti a/nebo invalidizujících dyskinezích - zvážit: Hluboká mozková stimulace Hluboká mozková stimulace (Deep Brain Stimulation= DBS) (Deep Brain Stimulation= DBS) Aplikace Duodopy Aplikace Duodopy

DBS Neuromodulační výkon - stereotakticky zavedena elektroda do příslušného jádra (STN, Gpi) trvalá stimulace - zmírnění patologicky změněné aktivity jader BG - lze potlačit hlavní příznaky - lze zmírnit polékové komplikace vhodná pouze v určitých případech PN důležitá odpověď hlavních příznaků na dopaminergní medikaci příznaky, které se nezlepší po levodopě, nebudou reagovat ani na DBS

Hluboká mozková stimulace (deep-brain stimulation, DBS)

DUODOPA Intestinální gel - podávána kontinuálně přímo do jejuna (zavedení permanentní sondy) → vstřebávána do krve Intestinální gel - podávána kontinuálně přímo do jejuna (zavedení permanentní sondy) → vstřebávána do krve kontinuální dopaminergní kontinuální dopaminergní stimulace stimulace

Chyby a omyly léčby PN „strach“ z L-DOPA a agonistů dopaminu „strach“ z L-DOPA a agonistů dopaminu příliš nízké dávky příliš nízké dávky příliš vysoké dávky (při nasazování) příliš vysoké dávky (při nasazování) neúčinná polypragmazie (  NÚ) neúčinná polypragmazie (  NÚ) vazoaktivní léky, nootropika vazoaktivní léky, nootropika „nebezpečná antiparkinsonika „nebezpečná antiparkinsonika selegilin, anticholinergika selegilin, anticholinergika

Léčba Parkinsonovy nemoci neuroprotekce ? Funkční omezení anone Agonistadopaminu Levodopa Kombinace AD + levodopa Horšení příznaků entacapon entacapon Hybné komplikace speciální medikace DBSDuodopa dále sledovat věk kognitivní stav funkční omezení Fluktuace Dyskineze Pozdní stádium nedostatečná kompenzace ? Selegilin ? Amantadin RHBRHB