Genetické choroby Doc. MUDr. Jan Laco, Ph.D.

Genetické choroby 20% pediatrických pts. 50% spontánních abortů POUZE non-letální mutace  genetická ch. hereditární = získané od jednoho z rodičů familiální = děděné přes generace kongenitální = přítomné při narození –kongenitální syfilis, toxoplasmóza –X … Huntingtonova choroba ( dekáda)

Genetické choroby 1. Mendelovské choroby –defekt jednoho genu s velkým efektem 2. Multifaktoriální choroby –polygenní –> 2 geny s malým efektem + zevní prostředí 3. Cytogenetické choroby –chromozomální aberace počtu / struktury

Mendelovské choroby > 5000 chorob autozomálně dominantní autozomálně recesivní X-vázané (recesivní) pleiotropismus – různý fenotyp

Autozomálně dominantní choroby AA + aa  Aa + Aa + Aa + Aa (vzácně) Aa + aa  Aa + Aa + aa + aa (častěji) 1 rodič postižen (heterozygot) dítě – heterozygot (50% riziko) M ~ Ž 50% redukce genového produktu  klinické symptomy

Autozomálně dominantní choroby Nervový systém –Huntingtonova choroba, neurofibromatóza 1 a 2 Močový systém –polycystická choroba ledvin (adultní typ) GIT –familiální polypóza tlustého střeva Skeletální –Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom(y) –osteo-, dentino-, amelogenesis imperfecta, achondroplazie Metabolismus –familiální hypercholesterolemie, akutní intermit. porfyrie

Marfanův syndrom Antoine Marfan abnormalita fibrilinu 1 (elastická vlákna) FBN1 gen (15q21), > 100 mutací prevalence 1 : % případů familiální skelet + oko + CVS

Marfanův syndrom Skelet –elongovaný habitus + dolichostenomelia + arachnodaktylie –gotické patro –hyperextensibilita kloubů –deformity hrudníku (pectus excavatum / carinatum) Oko –bilaterální dislokace čočky (ectopia lentis) Plíce –spontánní pneumotorax

Marfanův syndrom CVS - nejzávažnější (fragmentace elastických vláken) –aneurysma ascendentní aorty –disekce aorty – příčina smrti –aortální insuficience –myxoidní degenerace mitrální chlopně  „floppy valve syndrome“ (prolaps mitralis)

Ehlers-Danlosův syndrom(y) Edward Ehlers, Henri-Alexandre Danlos defekty syntézy / struktury kolagenu  18 typů kolagenu 10 variant E-D syndromu hyperextensibilita kůže (cutis laxa) a kloubů porucha hojení ran ruptura střeva a velkých tepen brániční hernie

Familiální hypercholesterolemie prevalence 1 : 500, nejčastější LDL receptor (19p, 150 mutací) –na hepatocytech (75%), LDL v krvi 2,5 dne mutace genu –akumulace LDL v krvi (4,5 dne) –LDL  makrofágy (scavenger receptor) + cévní stěna heterozygoti: 2-3krát vyšší LDL homozygoti: 5krát vyšší LDL –smrt okolo 15. – 20. roku (infarkt myokardu)

Familiální hypercholesterolemie klinické příznaky –xantom = akumulace pěnitých makrofágů –xantelasmata na víčkách, arcus senilis corneae –xantomy nad extensory, ve šlachách !!!    riziko arteriosklerózy + komplikací terapie – LDL-aferéza Nobelova cena (1985) –J.L. Goldstein + M.S. Brown

Neurofibromatózy defekt buněk z neurální lišty Neurofibromatóza 1 (F. D. von Reckinghausen) –neurofibromin (17q), GTPáza aktivující protein, 1:3.500 –mnohočetné neurofibromy (plexiformní) + pigmentace kůže (cafe-au- lait, > 5) + hamartomy duhovky (Lischovy uzlíky) –lokální komprese + maligní transformace Neurofibromatóza 2 –merlin (22q), cytoskeletální protein, 1: –bilaterální schwanomy n. acusticus (hluchota) + mnohočetné meningeomy + pigmentace kůže (cafe-au- lait)

Autozomálně recesivní choroby největší skupina POUZE když obě alely mutantní (homozygot) rodiče zdraví (heterozygoti, nosiči) –příbuzenské sňatky aa + aa  aa + aa + aa + aa dítě homozygot (25% riziko) metabolické choroby - enzymopatie hematopoetické choroby - thalasémie, srpkovitá anémie

Autozomálně recesivní choroby cystická fibróza fenylketonurie galaktosemie lysosomální střádavé choroby Wilsonova choroba hemochromatóza glykogenózy

Cystická fibróza (mukoviscidóza) velmi častá AR choroba v kavkazské populaci frekvence nosičů 1 : prevalence 1 : primární defekt transportu Cl- iontů přes epitel cAMP-dependentní CFTR –cystic fibrosis transmembrane conductance regulators CFTR gen (7q31-32), 300 mutací 70% pts.: mutace δF508

Cystická fibróza defektní CFTR  defekt transportu Cl- přes membránu epiteliální buněk všech exokrinních žlaz  epitel nepropustný pro Cl-  dehydratovaný viskózní produkt  produkt s  obsahem NaCl

Cystická fibróza GIT - pankreas (80% pts.) –viskózní hlen v dilatovaných vývodech –atrofie (Langerhansovy ostrůvky ušetřeny) –fibrocystická choroba –malabsorpce tuků + vitaminů A, D, E, K

Cystická fibróza GIT – malé GIT žlázky –novorozenec: viskózní mekonium  obstrukce tenkého střeva  ruptura  peritonitis GIT - žlučovody –sekundární biliární cirhóza M pohlavní trakt – vas deferens, epididymis –infertilita (95% mužů) –může být jediný projev (typ mutace)

Cystická fibróza Plíce - dilatace bronchiolů a bronchů  sekundární infekce  bronchiektasie + abscesy –S. aureus + P. aeruginosa + Burkholderia cepacia –  plicní hypertense  cor pulmonale HCD: chronická sinusitis, nosní polypy

Cystická fibróza diagnostika –slané dítě - matka –potní chloridový test (iontoforéza) –sekvenace CFTR genu léčba – symptomatická délka života - 30 let

Fenylketonurie Asbjørn Følling (1934), gen 12q, 1: = nedostatek Phe hydroxylázy (Phe  Tyr)  hyperPheemie a PKU normální při narození  6. M  symptomy mentální retardace, křeče + poruchy chůze, řeči albinismus Phe intermediáty v moči + zápach potu (myšina) screening: Guthrie test  bez Phe dieta

Fenylketonurie - varianty mateřská PKU –matka s PKU -  Phe  transplacentální transport  dítě – těžký mentální defekt (ačkoli heterozygot!) - DIETA!!! benigní hyperPheemie –částečný deficit –typické znaky PKU nepřítomny deficit dihydropteridin reduktázy (DHPR) –nelze léčit dietou

Galaktosemie = porucha metabolizmu galaktózy, 1: chybí galakto-1-fosfát-uridyltransferáza, gen 9p laktóza (mléko)  glukóza + galaktóza  glukóza  akumulace galaktosa-1-fosfátu a galaktitolu po požití mléka zvracení a průjem ikterus + hepatomegalie játra + oko + mozek steatóza  cirhóza + katarakta + mentální retardace DIETA !!!

Hemochromatóza gen HFE (6p)(C282Y), 1: 220 =  vychytávání Fe v tenkém střevě  depozita hemosiderinu játra + pankreas + kůže + srdce muži, > 40 let pigmentovaná (čokoládová) cirhóza  HCCa fibróza pankreatu  DM (bronzový diabetes) kožní pigmentace intersticiální fibróza myokardu

Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) S.A.K. Wilson = porucha metabolizmu Cu, gen ATP7B (13) defekt inkorporace Cu do ceruloplasminu  akumulace: játra + mozek + oko steatóza, akutní / chronická hepatitis, cirhóza bazální ganglia (neurologické symptomy) Kayser-Fleischerův zelenohnědý prstenec detekce Cu: kyselina rubeanová, Timm

Glykogenózy = defekty syntézy / degradace glykogenu 12 forem biopsie: glykogen v bb.  světlá cytoplazma, PAS +, Bestův karmín +

Glykogenózy Glykogenóza I (von Gierke) –glukoso-6-fosfatáza –hepatální (hepatorenální) forma –hepatomegalie + hypoglykémie Glykogenóza II (Pompe) –kyselá maltáza (lyzozóm) –kardiomegalie (smrt do 2 let), lehká hepatomegalie Glykogenóza V (McArdle) –svalová fosforyláza –myopatická forma (svalové křeče při cvičení, myoglobinurie)

Lysosomální střádavé choroby tesaurismózy lysosomy: hydrolytické enzymy = defektní katabolismus sfingolipidů a mukopolysacharidů akumulace v lysosomech makrofágů 35 chorob

Sfingolipidózy Tay-Sachsova choroba (GM2 gangliosidóza) –defekt α-podjednotky hexosaminidázy A –Židé Ashkenazi –mozek (neurony + glie) + retina („třešňová skvrna“) –mentální retardace + slepota –smrt ve 2-3 letech

Sfingolipidózy Niemann-Pickova choroba –defekt kyselé sfingomyelinázy –makrofágy + mozek –slezina + játra + kostní dřeň –smrt ve 3 letech

Sfingolipidózy Gaucherova choroba –defekt glukocerebrosidázy –makrofágy (Gaucher bb.): „wrinkled tissue paper“, slezina (červená pulpa), játra (sinusy), kostní dřeň –typ I: hepatosplenomegalie + dospělost –typ II: letální (CNS) –typ III: intermediární

Mukopolysacharidózy defektní degradace MPSs dermatan-, heparan-, keratan-, chondroitin- sulfát játra + slezina + srdce + krevní cévy hrubé rysy obličeje (gargoylismus), zkalení rohovky, mentální retardace 7 variant MPS I: Hurler – L-iduronidáza MPS II: Hunter (X-vázaná) – L-iduronát sulfatáza

X-vázané choroby Y-vázané choroby nejsou známy X-vázané recesivní –xx + xy  xx + xx + xy + xy –heterozygotní matky  synové –dcery - 50% přenašečky, 50% zdravé –POUZE synové postiženi - 50% nemocní, 50% zdraví –xx + xy  xx + xx + xy + xy –děti nemocného otce – synové zdraví, všechny dcery přenašečky X-vázané dominantní – vzácné –vitamin D – rezistentní rachitis(hypofosfatémie)

Hemofilie A a B hemofilie A: faktor VIII, 1: % nová mutace < 1% aktivity  symptomy 15% pts. protilátky x FVIII snadno modřiny, masivní krvácení po traumatu spontánní krvácení do kloubů (hemarthros)  deformity hemofilie B: faktor IX (Christmasova ch.), 1:

Duchennova muskulární atrofie = absence dystrofinu (všechny typy svalů), 1: porucha kontraktility svalů svalová slabost  lipomatózní atrofie lýtka, DKK, ramena dýchací svaly  respirační insuficience Beckerova muskulární dystrofie –abnormální forma dystrofinu –méně těžké postižení

Multifaktoriální choroby Diabetes mellitus II. typu Systémová arteriální hypertenze Dna Schizofrenie, bipolární porucha Kongenitální srdeční vady Muskuloskeletální abnormality (rozštěpy) Nádory (prs, ovarium, střevo)

Dna geneticky podmíněná porucha metabolismu kyseliny močové (konečný produkt metabolismu purinů  hyperurikémie) akumulace UA krystalů ve tkáních rekurentní ataky akutní artritidy - precipitace krystalů monosodium urátu v kloubech formování velkých agregátů krystalů - tofy chronická destrukce kloubů - deformity poškození ledvin M > Ž

1. primární dna (90%) –neznámý enzymatický defekt 2. sekundární dna (10%) –známá příčina hyperurikémie –  obrat NKK – leukemie, myeloproliferace, léčba –  exkrece - chronická renální choroba –  přísun – zvěřina, červené víno –Lesch-Nyhanův syndrom – kompletní defekt HGPRT X-vázaný, mentální retardace, automutilace Dna

Dna - morfologie 1. akutní arthritis –palec (podagra), kotník, pata, koleno (gonagra), rameno (omagra), zápěstí (chiragra) – intenzivní bolest –deposita Na+ urátových krystalů v synovii  zánět 2. chronická tofaceózní arthritis –dlouhodobá precipitace – tofy –+ zánět (lymfocyty, histiocyty, obrovské bb.) –destrukce chrupavky, fibróza synoviální membrány, ankylóza 3. dnavá nefropatie - 3 formy –krystaly v tubulech (papily) + tofy + UA konkrementy

Dna tofy – okolí kloubů, bursa olecrani, bursa praepatellaris, boltec urátové krystaly rozpustné ve vodě !!! –fixace biopsie v absolutním alkoholu, AgNo3 –otáčí rovinu polarizovaného světla pts. se dnou –obezita,  riziko hypertenze + arteriosklerózy klinicky - 3 stádia –1. asymptomatická hyperurikémie –2. akutní artritis - ataky akutní bolesti (dny-týdny), bez bolesti (měsíce-roky) –3. chronické změny - tofy, ankylóza kloubů, 20% ChRI

Cytogenetické choroby alterace počtu / struktury chromosomů autosomy x gonosomy cytogenetika –metafáze buněčného cyklu (kolchicin) - Giemsa barvení (G-proužky) - fotografie - karyotyp 2 sady po 23 chromosomech –22 párů autosomů, 2 gonosomy (XX / XY) cytogenetické choroby relativně časté!!! –1:160 novorozenců; 50% spontánních potratů

Cytogenetické choroby euploidie - norma 46 (2n) polyploidie (3n / 4n) - spontánní abort aneuploidie (x*n  y) trisomie (2n+1) 47 –slučitelné se životem monosomie (2n-1) 45 –autosomální - neslučitelné se životem –gonosomální - slučitelné se životem

Strukturální abnormality - zlom chromosomu → ztráta nebo přestavba (rearrangement) Translokace - balancovaná reciproční → 46 chromosomů - centrická fúze (robertsoniánská) → velký chromosom a malý chromosom (ztracen) → 45 chromosomů

Delece: ztráta části chromosomu Inverse: 2 zlomy → otočení → zpětná fúze

Downův syndrom = trisomie 21 (47)  věk matky < 20 let: 1 : > 45 let: 1 : 25 !!! nejčastější

Downův syndrom vyšší riziko –akutní leukémie akutní megakaryocytární leukémie –Alzheimerova choroba –srdeční komplikace defekt atrioventrikulárního septa

Další trisomie Edwardsův syndrom (1 : 8.000) = trisomie 18 Patauův syndrom (1 : ) = trisomie 13

Gonosomální choroby karyotypy od 45(X0) do 49 (XXXXY) - slučitelné se životem norma – u žen 1 z X chr. inaktivován (všechny somatické bb. Barrovo tělísko) ! mužský fenotyp kódován Y

Klinefelterův syndrom 47 XXY, 1 : mužský hypogonadismus další X chromozóm mateřský / otcovský vyšší věk matky, ozáření rodičů dlouhé DKK + eunuchoidní habitus chybí ochlupení gynekomastie testikulární atrofie  azoospermie  sterilita

Turnerův syndrom 45 X0, 1 : ženský hypogonadismus růstová retardace, široký hrudník tlustý krk (cystický hygrom) infantilní prsy + zevní genitál atrofie ovarií  primární amenorea hypotyreóza, podkovovitá ledvina CVS – dvojcípá aortální chlopeň, koarktace

Prenatální diagnostika materiál –amniocentesa - analýza fetálních bb. z plodové vody –biopsie choriových klků –pupečníková krev (kordocentesa) cytogenetická analýza (karyotyp - Down) biochemická aktivita enzymů (Tay-Sachs) analýza genů (CF gen - PCR) pohlaví fétu (X-vázané choroby - hemofilie) USG – nuchální translucence (Down)