Nové přístupy k léčbě chronické hepatitidy C Petr Husa Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno

Ribavirin Pegylované interferony Sofosbuvir nebo simeprevir + PEG +RBV (GT1) První IFN-free režim - SOF + RBV pro GT2,3 Daclatasvir Vývoj terapie hepatitidy C Interferon Telaprevir, boceprevir + PEG + RBV IFN-free režimy (GT1) SOF + LDV ± RBV ABT 450/r + ombitasvir + dasabuvir

EASL Recommendation on Treatment of Hepatitis C Datum vydání: 11. dubna 2014 www. easl.eu

Cíle léčby Primárním cílem léčby je eradikace infekce HCV, což je u pacientů bez CIH spojeno s vyléčením jaterního i mimojaterního onemocnění Kritériem úspěšnosti eradikace je nedetekovatelná HCV RNA (< 15 IU/ml) 24 týdnů po ukončení celkové doby léčby – SVR 24 Podle dlouhodobých studií dosažení SVR 24 koresponduje ve více než 99% případů s definitivním vyléčením z infekce HCV SVR 12 byla akceptována regulačními úřady v USA a v Evropě Shoda SVR 12 se SVR 24 je v 99% případů, ale musí se dále prověřovat v probíhajících klinických studiích U pacientů s CIH musí probíhat doživotní pravidelný screening HCC a to i přes dosažení SVR – riziko vzniku HCC je však sníženo

Opatření před zahájením léčby Hledání jiných příčin jaterního onemocnění a přítomnosti faktorů, které mohou ovlivnit přirozený průběh a progresi jaterního onemocnění Posouzení závažnosti a pokročilosti jaterního procesu se doporučuje s výjimkou pacientů s CIH jaterní biopsie je stále referenční metodou liver stiffness measurement (LSM) a fibrotest představují alternativu kombinace LSM a fibrotestu zvyšuje přesnost hodnocení a snižuje potřebnost provedení JB Výše virémie a genotyp HCV Subtypy HCV

Indikace k léčbě Všichni kompenzovaní naivní i dříve léčení pacienti s infekcí HCV by měli být léčeni (pokud nemají KI léčby a s léčbou souhlasí) Zvláštní naléhavost léčby je u pacientů s pokročilou fibrózou (F3-4) a/nebo extrahepatálními projevy infekce HCV Pacienti s dekompenzovanou CIH, kteří jsou na čekací listině by měli být léčeni IFN-free, ideálně i ribavirin-free, režimy V případě středně závažné fibrózy (F2) je léčba indikována U pacientů s málo pokročilou fibrózou (F0-1) může být zvolen individuální přístup s možností odkladu léčby a čekáním na nové terapeutické možnosti

Léky pro léčbu infekce HCV PEG-IFN alfa-2a, -2b Ribavirin Boceprevir (BOC) – proteázový inhibitor 1. generace Telaprevir (TVR) – proteázový inhibitor 1. generace Sofosbuvir (SOF) – od ledna 2014 – nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy Simeprevir (SMV) – od května 2014 – NS3/4A proteázový inhibitor – nová vlna 1. generace PI Daclatasvir (DCV) - od srpna 2014 – NS5A inhibitor Další léky budou pravděpodobně schváleny koncem roku 2014 nebo v roce 2015, což si vyžádá inovaci těchto doporučení.

Životní cyklus HCV a cíle pro DAA Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6: Vazba na receptor a endocytóza Fúze a odstranění obalu Transport a uvolňování (+) RNA Translation and polyprotein processing RNA replication Tvorba virionu Membranous web ER lumen LD ER lumen LD NS3/4 proteázové inhibitory NS5B polymerázové inhibitory Nukleosidové/nukleotidové Nenukleosidové *Role v životním cyklu HCV není zatím jasně známa NS5A* inhibitory Translace a tvorba polyproteinu

Sofosbuvir 400 mg (1 tableta) jednou denně Dávkování u pacientů se závažnou renální insuficiencí (GF < 30ml/min) nebo v terminálním stadiu renálního selhání nebylo dosud stanoveno – kumulace hlavního metabolitu SOF Dobrá tolerance při 12 i 24 týdnech léčby Nejčastější NÚ – únava a bolest hlavy (≥ 20%) Léky, které jsou mocnými induktory P-gp, snižují významně plazmatickou hladinu SOF a tím mohou redukovat jeho terapeutické efekt nedávat současně rifampicin, karbamazepin, fenytoin, třezalku Není významná interakce s ART

Simeprevir 150 mg (1 tableta) jednou denně Dávkování u CH-P B a C nebylo dosud stanoveno – vyšší expozice SMV zejména u CH-P C Dobrá tolerance Nejčastější NÚ (v kombinaci s P/R) – vyrážka (včetně fotosenzibilizace), svědění, nauzea (minimálně v 3%), přechodná hyperbilirubinémie (beze změn jiných jaterních parametrů) – asi 10% Není doporučeno současné podávání s léky, které jsou středními nebo silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450 3A – významné ovlivnění expozice SMV nahoru i dolů nedávat karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, EMC, klaritromycin, rifampicin, systémová antimykotika, dexametazon, cisaprid, ostropestřec, třezalku, řadu ART nutné snížení dávek některých antiarytmik, warfarinu, blokátorů kalciového kanálu, sedativ atd. není nutné upravovat dávkování imunosupresiv

Daclatasvir 60 g (1 tableta) jednou denně 30 mg denně při současném podání atazanavir/ritonaviru a 90 mg denně při léčbě efavirenz Dobrá tolerance Nejčastější NÚ: únava, bolest hlavy, nauzea Lékové interakce zatím málo známé, i když pravděpodobné Není nutné upravovat dávkování imunosupresiv

Přijatelné alternativy léčby infekce HCV Panel tvůrců doporučení EASL si je vědom různých ekonomických možností zdravotnictví v různých evropských zemích Proto uznává duální terapii PEG-IFN+RBV nebo trojkombinaci s TVR nebo BOC jako přijatelnou alternativu léčby infekce HCV, i když v roce 2014 již nejde o léčbu optimální Panel expertů doufá, že zveřejnění tohoto doporučení povede ke zlepšení dostupnosti nových léků (zvýšením úhrady i snížením ceny) a tím k harmonizaci léčby infekce HCV v Evropě

Doporučení léčby pacientů s G 1-3 Genotyp 1 1.SOF + PEG + RBV (12 t.) – A1 2.SOF + SMV (12 t.) – B1 3.SOF + DCV (12 t. – TN, 24 t. - TE, včetně po selhání PI) – B1 V případě nedostupnosti žádné z uvedených možností, zůstává trojkombinace BOC nebo TVR+PEG+RBV akceptovatelnou možností léčby Genotyp 2 1.SOF + RBV (12 t.) – A1 2.SOF + PEG +RBV (12 t.) – B1 Genotyp 3 1.SOF + PEG + RBV (12 t.) – A2 2.SOF + DCV (12 t. – TN, 24 t. – TE) – B1 V případě nedostupnosti žádné z uvedených možností, dvojkombinace PEG+RBV akceptovatelnou možností léčby

Současné možnosti léčby infekce HCV v ČR (září 2014) naivní pacienti – PEG +RBV neúspěšně léčení pacienti – BOC nebo TVR + PEG + RBV – pouze v 17 centrech, limitovaný rozpočet od velmi pravděpodobně trojkombinace i pro naivní pacienty Tedy nedostupnost optimální terapie hepatitidy C v ČR!

Schéma terapie BOC+PEG-IFN+RBV VICTRELIS (800 mg) se podává perorálně 3 × denně s jídlem Balení odpovídá frekvenci podávání – blistry s 3 × 4 kapslemi, 4 × 7 blistrů 7-9 h Weight based

Dávkování telapreviru :0019:0023:00 TVR 2 tbl Ribavirin Snídaně Večeře

Úspěšnost duální terapie a trojkombinace s BOC nebo TVR u GT-1 BOC = boceprevir; P/R = peginterferon/ribavirin; TVR = telaprevir 1. Poordad F, et al. New Engl J Med 2011; 364: 1195–206; 2. Jacobson I, et al. New Engl J Med 2011; 364: 2405–16; 3. Sherman K, et al. New Engl J Med 2011; 365: 1014–24; 4. Zeuzem S, et al. New Engl J Med 2011; 364: 2417–28; 5. Bacon R, et al, New Engl J Med 2011; 364: 1207–17; 6. Flamm S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 81–87; 7. Bronowicki J, et al. EASL Abstract 11 Naivní 1–3 P/RBOC or TVR + P/R Již léčení PEG-IFN/RBV 38–44 63–75 24–29 69–88 40–59 7– –40 SVR24 (%) Relapseři 4–6 Parciální respondeři 4,5 Nuloví respondeři 4,7

Boceprevir (Victrelis © )– souhrn nežádoucích účinků

Telaprevir (Incivo ® ) - souhrn nežádoucích účinků

IFN-free režimy Patří jim s velkou pravděpodobností budoucnost v léčbě chronické infekce HCV Vysoká účinnost Nízký výskyt nežádoucích účinků, a to zejména závažných Krátká doba léčby Již schválené kombinace SOF+SMV, SOF+DCV – G1 SOF+RBV – G2 SOF+DCV – G3

Úspěšnost kombinace sofosbuvir + ledipasvir SVR12 (%) nNnN VšichniGT1aGT1b SOF = 400 mg/day; LDV = 90 mg/day; RBV = 1000 or 1200 mg/day. SOF – nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy, LDV – NS5A inhibitor (Gilead) Ledipasvir není dosud v EU registrován

Úspěšnost léčby ABT 450/r + ombitasvir + dasabuvir + RBV (naivní) – 12 týdnů SVR12 Všichni 96 %95 % 98 % 455/ / /151 GT1a GT1b ABT 450 – PI, dasabuvir - non-nukleosidový inhibitor NS5B polymerázy, ombitasvir - NS5A inhibitor (AbbVie) ABT 450, ombitasvir a dasabuvir nejsou dosud v EU registrované