INTERNÍ KLINIKA FAKULTNÍ NEMOCNICE V MOTOLE UNIVERZITA KARLOVA 2. LF Lymfoproliferativní onemocnění (CLL, vlasatobuněčná leukémie) Myeloproliferativní onemocnění Myelodysplastický syndrom As. MUDr. Šrámková Lucie

CLL – chronick é lymfatick é leuk é mie  skupina nízce agresivních lymfoproliferativních onemocnění, vyznačujících se zvýšeným počtem relativně vyzrálých lymfatických buněk v periferní krvi  chronická B-lymfocytární leukémie (B-CLL)  chronická T-lymfocytární leukémie  prolymfocytární leukémie  splenický lymfom s vilózními lymfocyty  chronická lymfatická leukémie s velkými granulárními lymfocyty

B - CLL  nejčastější leukémie dospělých (25-30% všech leukémií) v USA a západní Evropě  incidence 3/  obvykle starší pacienti (medián věku při dg let)  nevyskytuje se u dětí  častější u mužů (2:1)  většinou indolentní forma

B - CLL  klonální populace zralých B-lymfocytů perzistujících v PK, KD a lymfatických orgánech (nízká proliferační aktivita, prolongované přežívání) (nízká proliferační aktivita, prolongované přežívání)  etiologie nejasná (incidence vyšší u pracovníků v zemědělství, u profesionálního kontaktu s azbestem a chem. rozpouštědly)  patogeneze: exprese genu bcl-2 (inhibice apoptózy) přídatné cytogenetické abnormality přídatné cytogenetické abnormality (+12q, 13q-,11q-,17q-) (+12q, 13q-,11q-,17q-)

CLL - klinick á manifestace  generalizovaná lymfadenopatie - krk, axilární a inguinální uzliny, 2-3 cm, mnohočetné - retroperitoneální uzliny 50% pacientů  splenomegalie  extranodální infiltrace (prostata, ledviny, játra, pleura) - v pokročilých stádiích  celkové příznaky (teploty, noční pocení, úbytek hmotnosti – B symptomy)  hemolytická anémie, méně AI trombocytopenie  nejč. komplikace a příčiny smrti - infekce běžnými či oportunními patogeny (Pneumocysta), VZV

Klinick é st á dium CLL - Rai, Binet

Prognostick á krit é ria tumorózní masa - klinické stadium (Rai, Binet) tumorózní masa - klinické stadium (Rai, Binet) počet lymfocytů v PK (50x10/9/l), Hb počet lymfocytů v PK (50x10/9/l), Hb zdvojovací čas lymfocytů (< 12 měs.) zdvojovací čas lymfocytů (< 12 měs.) difúzní infiltrace KD lymfocyty difúzní infiltrace KD lymfocyty cytogenetické abnormality (-17p) cytogenetické abnormality (-17p) prolymfocyty > 5% prolymfocyty > 5% imunofenotyp (CD 23 neg při CD 19+, CD 23+) imunofenotyp (CD 23 neg při CD 19+, CD 23+) průměrné přežití pacientů dg. v počáteční fázi je 8-10 let

Indikace k zah á jen í terapie  vysoké klinické stadium (Binet C, Rai III, IV)  B - symptomy (noční pocení, váhový úbytek, teploty neinfekčního charakteru)  progresivně narůstající lymfadenopatie, splenomegalie či hepatomegalie  rychle narůstající lymfocytóza (hyperviskózní sy > 200x10 9 /l leukocytů)  postižení KD s progredující anemií, trombocytopenií  recidivující bakteriální infekce  AI hemolytická anémie n. trombocytopenie

Vlasatobuněčn á leukemie (hairy cell leukemia - HCL)  chronické B-lymfoproliferativní onemocnění  leukemické buňky s oválným jádrem, jasným okrajem bohaté světlé cytoplazmy a jemnými vlasovými cytoplazmatickými výběžky  2% všech leukemií dospělých  častěji muži (4:1), okolo 50 let  extenzivní infiltrace KD a sleziny splenomegalie, hypersplenismus, pancytopenie

Myeloproliferativn í onemocněn í transformace na úrovni kmenové buňky nekontrolovaná proliferace a diferenciace převážně do určité vývojové řady, ale zmnožení více řad neostrá hranice mezi jednotlivými onemocněními  Chronická myeloidní leukémie (CML)  Polycytemia vera (PV)  Esenciální trombocytémie (ET)  Primární (idiopatická) myelofibróza (IMF)

Chronick á myeloidn í leukemie (CML)  klonální myeloproliferativní onemocnění vznikající maligní transformací hemopoetické kmenové buňky - u 90% nemocných Ph chromozom - t(9;22)(q34;q11) - ½ zbylých nemocných - průkaz BCR/ABL - ostatní - atypická CML Ph a BCR/ABL negativní 15-20% všech leukemií, incidence 1: % všech leukemií, incidence 1: incidence stoupá s věkem, častěji muži incidence stoupá s věkem, častěji muži prokázaný etiologický faktor – ionizující záření prokázaný etiologický faktor – ionizující záření

Klinick á manifestace splenomegalie 50-90% váhový úbytek 20-45% únava 35-40% hepatomegalie13-50% pocení25-37% hemorhagická diatéza12-26% teploty6-17% … bolesti kostí, kloubů, nechutenství, lymfadenopatie, dušnost, kožní infiltráty, záchvaty dny, priapismus, otoky

Laboratorn í n á lezy KO - leukocytóza > 25x10/9/l (průměrně x10 9 l), všechny vývojové stupně – není hiatus leukemicus KO - leukocytóza > 25x10/9/l (průměrně x10 9 l), všechny vývojové stupně – není hiatus leukemicus (metamyelocyty a myelocyty až 50%) nízké až nulové skóre ALP v leukocytech nízké až nulové skóre ALP v leukocytech trombocytóza u 50% pacientů, mírná až středně těžká anémie trombocytóza u 50% pacientů, mírná až středně těžká anémie KD - hypercelulární, mírná fibróza, zvýšený podíl myeloidní řady, zmnoženy eosinofily, bazofily KD - hypercelulární, mírná fibróza, zvýšený podíl myeloidní řady, zmnoženy eosinofily, bazofily Ph chromosom (BCR/ABL) !!! Ph chromosom (BCR/ABL) !!!

CML - dif. dg. leukocytóza, leukemoidní reakce při infekci (WBC nižší, méně nezralé formy, normální nebo zvýšená ALP v leuko, není Ph chromozóm) leukocytóza, leukemoidní reakce při infekci (WBC nižší, méně nezralé formy, normální nebo zvýšená ALP v leuko, není Ph chromozóm) jiná myeloproliferativní onemocnění jiná myeloproliferativní onemocnění (PV, ET, IM) MDS, CMML MDS, CMML maligní lymfomy maligní lymfomy

Průběh a progn ó za  výrazná heterogenita (přežití 2…15 … i více let) chronická fáze - dobrá odpověď na ambulantní myelosupresivní léčbu, asymptomatičtí pacienti akcelerovaná fáze - zvýšená aktivita onemocnění, horší odpověď na léčbu, klinické symptomy blastický zvrat - splňuje kritéria AL - 1/3 bez předchozí fáze akcelerace - 1/4 lymfoblastický, 3/4 myeloblastický

Terapie CML Hydroxyurea (p.o.) Interferon alfa Imatinib mesylate

Alogenn í HSCT nejlepší výsledky u sourozeneckých HSCT, v CP, pacienti mladší 40 let nejlepší výsledky u sourozeneckých HSCT, v CP, pacienti mladší 40 let HSCT vs. imatinib HSCT vs. imatinib interval HSCT od diagnózy, molekulární remise onemocnění interval HSCT od diagnózy, molekulární remise onemocnění BuCy, TBI+Cy, RIC (fludarabin) BuCy, TBI+Cy, RIC (fludarabin) přežití a dlouhodobá kontrola nemoci > 70% přežití a dlouhodobá kontrola nemoci > 70%

Polycytemia vera - primární (pravá) polycytémie - PV klonální proliferace pluripotentní kmenové buňky, která se diferencuje převážně do erytrocytární řady klonální proliferace pluripotentní kmenové buňky, která se diferencuje převážně do erytrocytární řady zvýšení celkové erytrocytární masy o 25% nad normu zvýšení celkové erytrocytární masy o 25% nad normu medián věku 60 let, častěji muži (2:1) medián věku 60 let, častěji muži (2:1) etiologie - neznámá etiologie - neznámá patogeneze – abnormální exprese apoptózu inhibujícího onkoproteinu na buňkách červené řady patogeneze – abnormální exprese apoptózu inhibujícího onkoproteinu na buňkách červené řady  Sekundární polyglobulie - polyklonální erytrocytóza (nejč. příčiny – chronická hypoxie, nádory s produkcí erytropoetinu)

Esenciální (primární) trombocytémie - ET většinou klonální onemocnění kmenové buňky většinou klonální onemocnění kmenové buňky trombocytémie, která není reaktivní a nesouvisí s jiným myeloproliferativním onemocněním (dg. per exclusionem) trombocytémie, která není reaktivní a nesouvisí s jiným myeloproliferativním onemocněním (dg. per exclusionem) dominuje zvýšený počet trombocytů v PK dominuje zvýšený počet trombocytů v PK trombocyty patologické – sklon k trombotickým i hemorhagickým komplikacím trombocyty patologické – sklon k trombotickým i hemorhagickým komplikacím mírně zvýšené i ery a leuko mírně zvýšené i ery a leuko Etiologie – zvýšená produkce trombopoetinu n. porucha fce receptoru pro trombopoetin

Primární (idiopatická) myelofibróza - IMF charakterizovaná extrémní fibrózou KD (někdy i osteosklerózou), splenomegalií a EM hematopoezou charakterizovaná extrémní fibrózou KD (někdy i osteosklerózou), splenomegalií a EM hematopoezou medián věku let, častěji muži (2:1) medián věku let, častěji muži (2:1) patogeneze patogeneze - transformace kmenové buňky, která se převážně diferencuje v patologické mgkc, fibrotizaci zp. destičkový růstový faktor (PDGF) a DF 4 (stimulují fibroblasty k tvorbě kolagenu) - zvýšená exprese n. bodová mutace receptoru pro stem-cell factor (SCF, c-Kit) – vede ke zvýšené senzitivitě progenitorů k SCF a proliferaci postiženého klonu

IMF – klinické a laboratorní nálezy excesivní splenomegalie, porucha fce trombo, anémie, teploty a kachektizace excesivní splenomegalie, porucha fce trombo, anémie, teploty a kachektizace KO: leuko okolo 20x10/9/l, bazofilie, anizopoikilocytóza, mladší vývojové formy č. a m.ř., blasty do 10% KO: leuko okolo 20x10/9/l, bazofilie, anizopoikilocytóza, mladší vývojové formy č. a m.ř., blasty do 10% KD: hyperplastická … klesající buněčnost … fibróza KD: hyperplastická … klesající buněčnost … fibróza - obtížná punkce KD („suchá punkce“) - nutná trepanobiopsie cytogenetika: delece 13q, 20q, parciální trizomie 1q cytogenetika: delece 13q, 20q, parciální trizomie 1q pro dg. nezbytná absence Ph chrom., BCR/ABL pro dg. nezbytná absence Ph chrom., BCR/ABL

Myelodysplastický syndrom (MDS) klonální hematopoetické onemocnění char. inefektivní hematopoezou (periferní cytopenií) a dysplazií jedné či více myeloidních linií klonální hematopoetické onemocnění char. inefektivní hematopoezou (periferní cytopenií) a dysplazií jedné či více myeloidních linií cytogenetické abnormity u 40-50% primárních MDS cytogenetické abnormity u 40-50% primárních MDS - monozomie 5, 7, del 5q-, 7q-, trizomie 8 starší pacienti (60-70 let), u dětí vzácný starší pacienti (60-70 let), u dětí vzácný incidence u dosp. 2-5/ /rok incidence u dosp. 2-5/ /rok morbidita a mortalita podmíněna zejm. infekcemi, krvácivými komplikacemi a rozvojem akutní leukemie morbidita a mortalita podmíněna zejm. infekcemi, krvácivými komplikacemi a rozvojem akutní leukemie

periferní krev periferní krev - cytopenie, známky dysplázie - makrocytóza, jaderné a cytoplazmatické abnormity kostní dřeň kostní dřeň - hypercelulární, poruchy maturace, dysplázie myeloidní, erytroidní, mgkc řady, prstenčité sideroblasty % blastů v PB and BM ! % blastů v PB and BM ! - specifikace jednotlivých subtypů MDS MDS - diagn ó za

 symptomy závisí na stupni periferní cytopenie  anémie - únava, dušnost, srdeční selhávání  granulocytopenie - recidivující infekce  trombocytopenie - krvácivé projevy kožní, slizniční, epistaxe, meno a metrorhagie MDS - klinick á manifestace

MDS - klasifikace nejstarší FAB klasifikace (1982) - založena na morfologickém nálezu - % blastů v KD a PK, přítomnost prstenčitých sideroblastů, absolutní počet monocytů novější WHO klasifikace (1999) - zohledňuje morfologii a cytogenetické abnormality

-podpůrná léčba : transfúze, ATB, chelatační léčba -kortikosteroidy: stimulační vliv na vyplavování krvinek z KD, inhibice apoptózy (nízký efekt, vedlejší účinky) -růstové faktory (EPO, G-CSF, GM-CSF, IL-10): přechodný efekt, riziko u pokročilých forem ? -imunosupresivní látky (CsA, ATG) - „low intensity“ chemotherapie ( hydroxyurea, mephalan, low-dose ara-C, VP-16, topotecan …) -kombinovaná agresivní chemoterapie: mladší pacienti, pokročilé formy (antracykliny, ARA-C) - limitovaný efekt, protrahovaná dřeňová aplázie, vysoká TRM MDS - terapie

-jediný kurativní přístup k nemocným s MDS -standartní součást léčebných protokolů u mladších pac. -nejlepší výsledky u sourozeneckých transplantací -RA - EFS 3 roky po Tx 50-72% - indikace těžká cytopenie, nepříznivý karyotyp - indikace těžká cytopenie, nepříznivý karyotyp -pokročilé formy MDS - EFS 4 roky po Tx 37% vs. po CHT 13% - kombinovaná CHT před Tx - méně relapsů, vyšší TRM - režimy myeloablativní x s redukovanou intenzitou MDS - alogenn í HSCT

DĚKUJI ZA POZORNOST