Léčba dyslipidemie u pacientů s CKD - KDIGO doporučení Václav Monhart Interní klinika 1.LF UK a ÚVN, Praha 17. Kongres o ateroskleróze Špindlerův Mlýn

Dyslipidemie u CKD Izolovaná hypertriglyceridemie Hypertriglyceridemie + ↓ HDL-cholesterol Kombinovaná hyperlipidemie (nefrotický sy) Výskyt již u časných stadií CKD aterogenní triáda

Rizikové faktory KV onemocnění u pacientů s CKD Tradiční Neovlivnitelné: vyšší věk (> 55 let u mužů a > 65 let u žen), muži, bílá rasa, menopauza, psychosociální stres, úmrtí na KV onemocnění v RA anamnéze Léčbou ovlivnitelné: diabetes mellitus, dyslipidemie, kouření, hypertenze, abdominální obezita, nedostatek pravidelné fyzické aktivity, nadměrný příjem alkoholu Renálně specifické Neovlivnitelné: malnutrice, uremické toxiny, oxidativní stres, zánětlivé stavy, trombogenní faktory, hyperhomocysteinemie, nemocnění ledvin v RA Léčbou ovlivnitelné: albuminurie/proteinurie, anemie, cévní kalcifikace, hypervolemie, poruchy metabolismu vápníku a fosforu

KV mortalita u dialyzovaných pacientů v závislosti na přítomnosti KVO a diabetu - srovnání s nedialyzovanými jedinci Am J Kidney Dis 2011; 58: A18-A19

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int, Suppl. 2013; 3:

Stadia chronického onemocnění ledvin StadiumPopis Glomerulární filtrace (ml/min/1.73m 2 ) Glomerulární filtrace (ml/sec/1.73m 2 ) 1 Poškození ledvin s normální nebo zvýšenou funkcí ≥ 90≥ 1,50 2 Poškození ledvin s mírně sníženou funkcí ,00-1,49 3 a Lehce až středně snížená funkce ,75- 0,99 3 b Středně až výrazně snížená funkce ,50-0,74 4Výrazně snížená funkce15-290,25-0,49 5Selhání ledvin<15 nebo dialýza<0,25 nebo dialýza

Doporučení KDIGO pro léčbu lipidů u nemocných s chronickým onemocněním ledvin (KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013; 3: ) 47 stran textu, 114 citací literatury Návaznost na KDOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease 2003 a KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease 2007 Východisko - zhodnocení 33 studií s problematikou lipidů ve vztahu k chroickým onemocněním ledvin

Doporučení KDIGO pro léčbu lipidů u nemocných s chronickým onemocněním ledvin (KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013; 3: ) V čele 9 členné pracovní skupiny KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) Marcello A Tonelli, MD University of Alberta Edmonton, Canada Christoph Wanner, MD University of Würzburg Wurzburg, Germany

Metodologie GRADE (Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation) Dva stupně doporučení: 1(přesvědčivé) a 2 (diskutabilní) Čtyři stupně kvality důkazů: A (vysoká) - B (střední) - C (nízká) - D (velmi nízká) Věrohodnost doporučení: od 1A do 2D Definitivní stanovisko: Doporučení (postup vhodný pro většinu pacientů) Návrh (možné použití různých postupů) „Not graded“ (tvrzení z obecně přijatého názoru nebo bez adekvátních důkazů)

KDIGO 2013 Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease Kapitola 1: Hodnocení lipidů u dospělých s CKD Kapitola 2: Farmakologická léčba ke snížení cholesterolu u dospělých jedinců Kapitola 3: Hodnocení lipidů u dětí s CKD Kapitola 4: Farmakologická léčba ke snížení cholesterolu u dětí Kapitola 5: Léčba ke snížení triglyceridů u dospělých Kapitola 6: Léčba ke snížení triglyceridů u dětí

Hodnocení lipidů u dospělých s CKD 1.1: U dospělých s nově diagnostikovaným CKD (včetně léčených chronickou dialýzou nebo transplantací ledviny) doporučujeme vyšetření lipidového profilu (celkový, HDL a LDL cholesterol, triglyceridy) (1C) 1.2: U většiny dospělých s CKD (včetně léčených chronickou dialýzou nebo transplantací ledviny) není zapotřebí opakované vyšetření lipidů (Not Graded)

Farmakologická léčba ke snížení cholesterolu u dospělých jedinců (1) 2.1.1: U dospělých ≥ 50 roků s eGFR ˂ 60 ml/min/1.73 m2 neléčených chronickou dialýzou nebo transplantací ledviny (CKD stadia 3a-5) doporučujeme léčbu statiny nebo kombinací statin/ezetimib (1A) 2.1.2: U dospělých ≥ 50 roků s eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2 (CKD stadia 1-2) doporučujeme léčbu statiny (1B) 2.2: U dospělých roků s CKD neléčených chronickou dialýzou nebo transplantací ledviny navrhujeme léčbu statiny při současné přítomnosti (2A): koronárního onemocnění (stp. srdečním infarktu nebo revaskularizaci), diabetes mellitus, stp.ischemické CMP, odhadované 10-roční incidenci koronárního úmrtí nebo nefatálního srdečního infarktu ˃ 10%

Farmakologická léčba ke snížení cholesterolu u dospělých jedinců (2) 2.3.1: U dospělých s CKD již léčených dialýzou navrhujeme nezahajovat léčbu statiny nebo kombinací statin/ezetimib (2A) 2.3.2: U pacientů již léčených statiny nebo kombinací statin/ezetimib navrhujeme při zahájení dialyzační léčby pokračovat v podávání těchto léků (2C) 2.4: U dospělých příjemců transplantované ledviny navrhujeme léčbu statiny (2B)

Hodnocení lipidů u dětí s CKD 3.1: U dětí s nově zjištěným CKD (včetně léčených chronickou dialýzou nebo transplantací ledviny) doporučujeme vyšetření lipidového profilu (celkový, HDL a LDL cholesterol, triglyceridy) (1C) 3.2: U dětí s CKD (včetně léčených chronickou dialýzou nebo transplantací ledviny) navrhujeme každoroční vyšetření lipidů nalačno (Not Graded)

Farmakologická léčba ke snížení cholesterolu u dětí 4.1: U dětí mladších 18 roků s CKD (včetně léčených chronickou dialýzou nebo transplantací ledviny) navrhujeme nezahajovat léčbu statiny nebo kombinací statin/ezetimib (2C)

Léčba ke snížení triglyceridů u dospělých 5.1: U dospělých s CKD (včetně léčených chronickou dialýzou nebo transplantací ledviny) a hypertriglyceridemií navrhujeme nefarmakologická opatření (2D)

Léčba ke snížení triglyceridů u dětí 6.1: U dětí s CKD (včetně léčených chronickou dialýzou nebo transplantací ledviny) a hypertriglyceridemií navrhujeme nefarmakologická opatření (2D)

3 3 Václav Monhart HYPOLIPIDEMIKA A JEJICH INDIKACE U NEMOCNÝCH S CHRONICKÝM ONEMOCNĚNÍM LEDVIN Klíčová slova: dyslipidemie, chronické onemocnění ledvin, kardiovaskulární riziko, statiny, fibráty.

Statiny a ovlivnění renálního rizika u CKD Metaanalýza 27 randomizovaných kontrolovaných studií pts s KVO, DM, hypertenzí a glomerulopatiemi – při léčbě statiny pomalejší pokles GF ve srovnání s kontrolní skupinou. Post hoc analýza studie CARE (Cholesterol And Recurrent Events) - pravastatin účinný jen u pts se vstupní proteinurii a nižší hodnotou GF. Studie HPS (Heart Protection Study) - simvastatin oproti placebu zpomalil tendenci k nárůstu S-Kr u DM i nediabetických nemocných. Subanalýza studie TNT (Treating to New Targets) při atorvastatinu 80 mg a 10 mg u pts s ICHS po 5 letech vzestup GF, více u léčených vyšší dávkou. Posthoc analýza studií CARE, WOSCOPS a LIPID (Prospective Pravastatin Pooling project) – po 5 leté léčbě pravastatinem 40 mg/denně u pts s prodělaným AKS nebo vysokým KV rizikem a GF ml/min/1.73 m2 o 34% menší roční úbytek GF oproti placebu. Sandhu S, et al. JASN 2006; 17: ; Tonelli M, et al. JASN 2003; 14: ; Collins R, et al. Lancet 2003; 361: ; Shepherd J, et al. Clin JASN 2007; 2: ; Tonelli M, et al. Circulation 2005; 112:

Statiny a ovlivnění KV rizika u CKD Sekundární post hoc analýza studie CARE u podskupiny pts s GF < 75 ml/min/1,73 m2 - pravastatin snížil výskyt fatálního a nefatálního IM o 28 %, ale neovlivnil celkovou mortalitu. Sekundární analýza studie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) - u pts s GF < 75 ml/min/1,73 m2 po simvastatinu pokles výskytu nefatálních IM o 35 % a snížení potřeby koronárních revaskularizací o 37 %. Nedošlo k ovlivnění celkové mortality a výskytu CMP. Studie 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie) atorvastatin 20 mg/den v porovnání s placebem snížil sdružený primární cíl (srdeční úmrtí, nefatální IM a nefatální i fatální CMP) po 5 letech pouze o 8%. Následné analýzy studie 4D - na prognózu dialyzovaných diabetiků měly zásadni vliv statinem neovlivnitelné faktory (hypervolemie, hypertrofie LKS) a chybění sinusového rytmu. Nejvyšší mortalita a riziko nahlé smrti, CMP a IM u pts s nejvyššími hodnotami NT-pro-BNP. Pozdější analýzy studie 4D - efekt statinu na KV morbiditu byl významný i u pts s vyšší výchozí hladinou LDL cholesterolu (> 3,76 mmol/l). Tonelli M, et al. Circulation 2004;110: ; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994; 344: ; Wanner C, et al. NEJM 2005; 353: ; Krane V, et al. Clin JASN 2009; 4: ; Winkler K, et al. Europ Heart J 2008; 29: ; Marz W, et al. Clin JASN 2011; 6:

Statiny a ovlivnění KV rizika u CKD Studie AURORA (An Assessment of Survival and Cardiovascular Events) u hemodialyzovaných DM a nediabetických pts - po sledování 3,8 roků nebyl mezi statinovou (rosuvastatin) a placebovou větví rozdíl ve výskytu primárního sdruženého ukazatele (kombinace KV mortality, nefatálních IM a nefatálních CMP, tak také jeho jednotlivých složek Sekundární analýza studie AURORA - rosuvastatin významně snížil výskyt kombinace KV mortality a nefatálniho IM u dialyzovaných diabetiků (o 32 %). Fellström BC et al. NEJM 2009; 360: ; Holdaas H, et al. JASN 2011; 22:

Hypolipidemikum (mg) CKD stadiumPacient po transplantaci ledviny Atorvastatin Fluvastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Ezetimib10 ? Gemfibrozil / Fenofibrat Niacin ? Dávkování hypolipidemik u CKD Molitch ME. Management of dyslipidemias in patients with diabetes and chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 1090–1099; Davidson MH, et al. Safety considerations with fibrate therapy. Am J Cardiol 2007; 99: C3-C18

Studie SHARP Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie 9438 pts s CKD stadia větve - poměr 4:1:4 : (1) VYTORIN®) – fixní kombinace simvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, (2) samotný simvastatin 20 mg a (3) placebo Trvání průměr 4,9 roků

Uspořádání studie SHARP

Studie SHARP: Kriteria zařazení Pacienti s CKD 3-4 (predialýza) se S-Kr ≥ 150 µmol/l (♂) a ≥ 130 µmol/l (♀) + CKD 5D (hemodialýza/peritoneální dialýza) Věk ≥ 40 roků Bez anamnézy IM/koronární revaskularizace Nejistota lékaře - je/není indikované snížení LDL-cholesterolu ???

Studie SHARP: ovlivnění LDL-CH Průměr LDL-Ch při randomizaci 2.78 mmol/l Za 1 rok - simvastatin oproti placebu snížil LDL-Ch o 28% (~ 0,8 mmol/l), kombinace simvastatin/ezetimib oproti placebu o 40% (~ 1,1 mmol/l) = o 30% vyšší redukce než při samostatném simvastatinu Za 2,5 roku - 30% (0,8 mmol/l) pokles výchozí hodnoty LDL-Ch při aktivní léčbě oproti placebu

Studie SHARP: Compliance Eze/simvPlacebo Compliance66%64% Nestudijní (jiný) statin5%8% Všechna hypolipidemika71%8% ~2/3 compliance (63%) Snížení LDL-Ch o 0,8 mmol/l je při 2/3 complianci equivalentní 1,2 mmol/l u plné compliance

SHARP: Velké aterosklerotické a velké cévní příhody Risk ratio & 95% CI Příhody PlaceboEze/simv (n=4620)(n=4650) Velké koronární příhody 213(4.6%)230(5.0%) Nehemoragické CMP 131(2.8%)174(3.8%) Jakákoli revaskularizace 284(6.1%)352(7.6%) Velké aterosklerotické příhody 526(11.3%)619(13.4%) 16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022) Jiná kardiální úmrtí 162(3.5%)182(3.9%) Hemoragické CMP 45(1.0%)37(0.8%) Ostatní velké cévní příhody 207(4.5%)218(4.7%)5.4% SE 9.4 reduction (p=0.57) Velké cévní příhody 701(15.1%)814(17.6%)15.3% SE 4.7 reduction (p=0.0012) Eze/simv better Placebo better

Risk ratio & 95% CI PlaceboEze/simv Eze/simv better Placebo better (n=4620)(n=4650) N e dialy zovaní (n=6247)296(9.5%)373(11.9%) Dialy zovaní (n=3023)230(15.0%)246(16.5%) Velké atero s k lerotic ké příhody 526(11.3%)619(13.4%)16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022) SHARP: Velké aterosklerotické příhody - vztah k pokročilosti renálního postižení Nevýznamný rozdíl mezi dialyzovanými a nedialyzovanými pacienty (p=0.25)

Risk ratio & 95% CI EventPlaceboEze/simv better Placebo better (n=3130)(n=3117) Hlavní ren ální ukazatel Terminální selhání ledvin (ESRD) 1057(33.9%)1084 (34.6%)0.97 ( ) Druhotné renální výstupy ESRD nebo úmrtí 1477(47.4%)1513 (48.3%)0.97 ( ) ESRD nebo 2 x S-kreatinin 1190(38.2%)1257 (40.2%)0.94 ( ) SHARP: Snížení LDL-CH a progrese CKD Léčba zaměřená na snižování LDL-CH nevede ke zpomalení progrese CKD

Studie SHARP – závěry (1) Pokles LDL-CH kombinací simvastatin + ezetimib u pts s pokročilým CKD: Významně snižuje vznik aterosklerotických KV příhod Nezpomaluje progresi CKD Kombinace je bezpečná a umožňuje dosáhnout účinku srovnatelného s vyššími dávkami statinů.

Studie SHARP – závěry (2) U pokročilých CKD (stadia 4-5) v nárůstu mortality převažují jiné příčiny Ve studii SHARP podíl koronárních úmrtí na KV mortalitě nedosáhl ani jedné čtvrtiny (181/749) a byl zastoupen pouze 8% (181/2257) v celkové mortalitě

Studie KOLCHRI KOmbinovaná Léčba dyslipidemie u Chronické Renální Insuficience Monhart V, Teplan V, Rychlík I, Tesař V. 42 pts (63±11roků, 37♂, 5♀) s CKD 2-4) a triglyceridemií > 1,7 mmol/l První 3 měsíce fenofibrát 160 mg (n-22) nebo kombinace se statinem (n-20) - atorvastatin 10 mg/simvastatin 20 mg Další 3 měsíce zvýšení fenofibrátu na 267 mg/d (n-36) při TGL > 1,7 mmol/l nebo HDL-CH < 1 mmol/l (♂) / 1,3 mmol/l (♀) Výsledky po 6 měsících: triglyceridy < 1,7 mmol/l u 20/41 (49%) pts zvýšení HDL > 1,1 mmol/l (♂) nebo 1,3 mmol/l (♀) u 14/40 (35%) Dobrá tolerance kombinace fenofibrátu se statinem

KOLCHRI - výsledky p< 0,01 NS p< 0,01 1,02±0,261,12±0,28 3,13±1,022,21±0,771,83±0,683,00±0,772,87±0,542,88±0,57 1,10±0,22

KOLCHRI - bezpečnost NS p< 0.01 p< 0.05 KREATININMYOGLOBIN Nežádoucí účinky (5): myopatie (1) dyspepsie (1) celková nevolnost a únava(3)

Léčba dyslipidemie u pacientů s CKD - závěry Z hlediska snížení KV rizika je léčba statiny indikovaná ve všech stadiích CKD. U atorvastatinu a fluvastatinu není zapotřebí redukce dávkování při klesající renální funkci. Nejsou důvody pro vysazení statinů před zahájením (CKD 4) nebo v průběhu dialyzační léčby. Fenofibrátová léčba se nedoporučuje u CKD 4-5. U závažnější kombinované dyslipidemie je možná kombinace statinu s fibrátem. Fixní kombinace statin+ezetimib významně snižuje KV riziko, ale neovlivní progresi závažnějších CKD.

Děkuji vám za pozornost