Plicní karcinom Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc. MUDr. Leona Koubková Pneumologická klinika 2.LF UK a FNMotol Praha

Hrudní nádory – na co třeba myslet v dif. dgn Nitrohrudní: Plicní: Maligní (BCA)- ČR USA malobuněčný 17-23 % 25 % nemalobuněčný - spinocelulární 40-50 % 32 % - adenokarcinom 15-23 % 33 % - nedif., velkobb. 6-10 % 10 % Benigní - hamartom, fibrom, chondrom... Metastázy do plic - mamma, ovarium, ledviny, kolon, kůže aj. Mediastinální - směs dle struktur ( thymom, lymfom, neurinom… Pleurální - benigní - maligní – difuzní mesoteliom Stěny hrudní a bránice - benigní (myom, osteom) - maligní (sarkomy)

Závažnost problému !!! prevence !!! Vývoj epidemiologických ukazatelů, ČR muži stagnace, ženy narůst V roce 1912 popsáno 374 úmrtí V roce 2000 + ve světě 1 331 000 osob V USA zemře cca 160 000 osob, narůst mortality 1953 - 83 o 184% resp. 360 % u mužů a žen Poměr mužů k ženám 10:1 / 5:1/ 2:1 V počtu úmrtí BCA na 1. místě u mužů i u žen v USA Bez změn po desetiletí – svět: přežití 5 let 6- 14 % Operabilita ve světě 5- 25 %, u nás cca 12-13 % !!! prevence !!!

Závažnost problému - 2 pasivní kouření je odpovědno za 2% BCA ženy jsou více citlivé na tabákové karcinogeny než muži ( více názorů) exposice asbestu a současné kouření 50x zvyšuje incidenci BCA ve srovnání s nekuřáky bez asbestové exposice urban faktor 1,5x - 2x větší riziko

Časové trendy plicního karcinomu - I nárůst u mužů od 20 ´let 20 století, u žen vzestup o 30 let později v 80´ letech předstihl BCA rakovinu žaludku ve vyspělých zemích ( UK, USA, Finsko) začala incidence BCA u mužů v 80´- 90´ letech klesat, podobný trend cca o l0 let později pozorujeme i v ČR v 1986 v ČR nejvyšší úmrtnost (79,8/100 000 standard světové populace) z evropských zemích - druhé Skotsko 71/100 000, 3. Polsko 70/100 000 Po roce 1986 nastal u mužů v ČR mírný pokles úmrtnosti

Časové trendy plicního karcinomu - II U žen byla úmrtnost na BCA v 60´ letech 10x nižší než u mužů, v poslední době se blíží 1: 3 úmrtnost žen na BCA v ČR byla nižší než v USA, UK či Dánsku má však vzestupný trend nejvyšší úmrtnost na BCA počátkem 90´let u mužů byla v ČR v Severočeském a Západočeském kraji byla prokázána korelace mezi počtem vykouřených cigaret v roce l962 na obyvatele jednotlivých krajů a úmrtností na BCA v roce 1992

Rizikové faktory kouření cigaret - věk zahájení, počet cigaret, typ cigaret ... 10 - 18 % silných kuřáků onemocní BCA 83 - 94 % BCA u mužů, 57 - 80 % u žen packyear + věk = 70 ! ( denně vykouřit 20 cigaret po dobu 1 roku = 1 packyear). Po dosažení indexu 70 nárůst rizika ! přibývá kuřáků v mladším věku, pasivní kouření riziko 1,34 % profesionální zátěž asbest, Ni, Cr, polycyklické sloučeniny, radon ... koincidence s jinými nemocemi - CHOPN, plicní fibrózy, chronická bronchitida ...

Rizikové faktory - pokračování Nedostatek vitamin A, C, E, zeleniny, ovoce, beta karotenů, zvýšený cholesterol ! body mass index - nízký BMI vyšší riziko BCA Nadužívání alkoholu – vyšší riziko hormonální vlivy - adenokarcinom u žen genetické faktory - studie dvojčat genetické změny, mutace DNA, delece chromozómů p 53 (Anti p53 posit. v 6,7 % metaplasií ale u 67 % CIS) translokace - krátké raménko 3. chromozómu oncogeny myc family C-myc, ras family K ras součet rizik, postupnost změn

Kouření a další rizikové faktory souvislost s kouřením 94% u mužů a 52% u žen (Kubík et al: Cancer, 1995, 7, 2452-60) ČR: 40 % mužů a 25 % žen ve věku 30 -60 let kouří (UZIS ČR 2004) 10 – 18 % kuřáků onemocní plicním karcinomem (BCA) koincidence s plicními nemocemi genetická predisposice součet rizik !!

Souvislost spotřeby cigaret a úmrtnosti na plicní karcinom dle NIH

Incidence nádorů v ČR v roce 2003 a 2006 2003 2006 muži 32 551 35 738 nádorů 1.nádory kůže 166/100 000 (8269) 172/100 000 (8645) 2. plicní nádory 92,1/100 000 (4 596) 90,3/100 000 (4529) 3. kolorektum 91,9/100 000 ( 4567) 91,3/100 000 (4573) 4. tu prostaty 68,3/100 000 (3728) 96,3/100 000 (4829) ženy 31 974 32 160 nádorů 1. nádory kůže 152/100 000 (7961) 150/100 000 (7886) 2. tu prsu 102,7/100 000 ( 5784) 112/100 000 (5884) 3. kolorektum 63,3/100 000 (3306) 61,4/100 000 (3228) 4. tu dělohy 52,3/100 000 (2698) 56/100 000 (2966) 5. plicní nádory 26,5/100 000 (1399) 30,8/100 000 (1617) 6. ovarium 25,3/100 000 ( 1323) 22,7/100 000 (1192)

Incidence plicního karcinomu v České republice 1970 -2006 (n/100 000) Rok 1970 1980 1990 2003 2004 2006 muži 89,4 100,2 99,6 92,1 94,3 90,3 ženy 7,7 11 15,9 26,5 29,9 31,6

Incidence a mortalita na BCA u mužů a žen 1985-2005

Vývoj incidence nejčastějších nádorů u mužů C16-žaludek C19-21 rektosigma C32hrtan C33-34 plíce C61prostata C67 měchýř C91-95 hemoblastosy C18- colon C25 slinivka C43 melanom C64-68- ledviny

Vývoj incidence nejčastějších nádorů u žen: C16-žaludek C19-21 rektosigma C33-34 plíce C50 prs C53cervix. C56-7 ovariu C91-95 hemoblastosy C18- colon C23-4 žlučník C43 melanom C54 tělo dělohy

Incidence plicního karcinomu dle věkových skupin 2003 % 2005 % muži do 49 let 191 4,2 177 3,8 50-59 1106 24,1 1028 22,2 60-69 1525 33,2 1610 34,8 70-79 1382 30,1 1406 30,4 starší 386 8,4 411 8,8 ženy do 49 let: 92 6,6 78 4,8 50-59 301 21,7 358 22,2 60-69 347 25 441 27,3 70-79 470 33,9 480 29,8 starší 177 12,8 256 15,9

Incidence v krajích ČR na 100 000 obyvatel (2005) Území muži n/100 000 ženy n/100 000 Praha 95 49 Středočeský kraj 100 35 Jihočeský kraj 98 29 Plzeňský kraj 109 34 Karlovarský kraj 105 51 Ústecký kraj 117 42 Liberec 93 40 Hradec Králové 85 20 Pardubice 96 26 Vysočina 92 17 Jihomoravský kraj 77 24 Olomoucký kraj 79 24 Zlín 62 13 Moravskoslezský 92 24

Incidence ZN průdušky, průdušnice a plíce na 100 000 mužů (průměr 2001 - 2005) a mapa ČR radioaktivního rizika

Úmrtnost na BCA v ČR Muži abs. počet Ženy n/100000 1940 426 134 12,1 3,7 1960 3145 386 66,8 7,8 1980 5100 638 101,8 12,0 2000 4480 1246 89,6 23,6 2004 4346 1343 87,4 25,7 2006 4166 1370 81,1 27,6

Historie klasifikace nádorů: Tumor Nodule Metastázy (TNM) TNM systém, 1943-1952, Pierre Denoix 1954- Committee on Clinical Stage Classification and Applied Statistics UICC( International Union Against Cancer) 1958 1. klasifikace TNM BCA, 1974 2. edice 1978 3. edice 1987 4. edice 1997 5. edice, 6. edice 2002 ( beze změn proti 5.) Česká verze vyšla u nás v roce 2004 7. edice publikovaná v 2009 The activities for classification of cancer have been started more than 50 years ago. The father of the TNM system was Peirre Denoix form Paris. In 1954 was established Committee on Clinical Stage Classification and Applied Statistics at the International Union Against Cancer. First official TNM staging was published in 1958 after that was in different time periods published the inovation. Today is valid the 6th edition published in 2002, the Czech version was published in 2004. Nowadays is in the final phazis of preparation the new edition already the 7th, which will be published in 2009. Založiti to established

Důvody pro TNM klasifikaci Rozdíly v prognóze a délce přežití souvisí s rozsahem nemoci (BCA) Indikace léčby Možnost hodnotit výsledek léčby v kontextu se stadiem Srovnání výsledků péče o nemocné, historicky i mezi institucemi, státy aj. Srovnání výsledků klinických studií, doporučené postupy The TNM classification provide us with the comparable information about survival, prognosis in the context with the extent of the tumor. TNM staging also predict the best solution for therapy and also help us in evaluation of the results of therapy. The TNM staging system is important tools for studies , comparison of the sets of patients between institution, states also enables the historical comparison. On the left side of the slide you can see the partial response in pts with advanced NSCLC Estimation- odhad

Principy TNM stagingu T- tumor T0,T1-4, N – lymfat.uzliny N0, N1-3 M – metastázy M0, M1 klinické cTNM vs patologické pTNM stadium cTNM – indikace léčby, pTNM - prognósa Komposicí T-, N-, M- vznikají stadia BCA Stadium v době diagnózy je určujícím stadiem po celou dobu nemoci, má být vždy uvedeno v dokumentaci a nemělo by se měnit The TNM staging is composed by different items: T- tumor, N lymphonodes, M metastazis. It may be distinquished the cTNM stage- clinical and pTNM, pathological TNM stage. The later is based on surgical and pathological examination of lung cancer cTNM stage is more important for therapeutical decisions but pTNM is more exact in evaluation of prognosis. According extent of tumor is tumors divided in to the stages. It is important to fix the original staging in the documentation and during the course of disease it should not to be changed.

TNM-T TX- maligní bb. ve sputu bez RTG a BRS nálezu T0- bez evidence o BCA Tis - ca in situ T1< 3 cm, ne v hlavním bronchu T2> 3 cm, v hlavním bronchu dále než > 2 cm distálně od hl. kariny, postižení visceralní pleury, atelektása nebo pneumonie v části plíce poblíž hilu (T2 však i když T ≤ 3 cm pokud jsou přítomny další „descriptory T2) The T- tumors is divided to different categories. Tx means that tumor cannot be assesed or tumor proven by the presence of malignant cells in sputum T zero means that we have no evidence of primary tumor Tis is the rare findings of carcinoma in situ T1 is tumor smaller than 3 cm without bronchoscopic evidence in the main bronchus, in the new edition will be divided to T1a if the size will be up to 2 cm and to T1b if its size will be up to 3 cm T2 is tumor larger than 3, may invade the visceral pleura, is more distal than 2 cm from the main carina with partial atelectasis or pneumonitis, T2 is also tumor smaller than 3 cm if any non-size-descrptor are present. In the new classification will be divided to T2a if extent of tumor is between 3 to 5 cm, T2b between 5 to 7 cm, larger tumor will be reclasified to T3

TNM-T T3 – jakékoliv velikosti s postižením hrudní stěny, bránice, v hlavním bronchu blíže než 2 cm od hl. kariny ale bez její infiltrace, postižení mediastinální pleury, atelektása či pneumonie celé plíce T4 – bez ohledu na velikost s invazí do mediastina, srdce, velkých cév, trachey, jícnu, obratlů nebo satelitní nádor/y v témže laloku, postižení hl. kariny, maligní pleurální či perikardialní výpotek T3 is large tumor invading the chest wall, diaphragm, phrenic nerve, main bronchus closer than 2 cm from carina but without involvement of it or with mediastinal pleura involvement or with atelectasis or pneumonia in the enire lung T4 is tumnor any size with invading to the mediastinum, great vessels, trachea or satelite tumor in the same lobe - in the new clasification it will be down staged to T3 !! Or with malignant pleural or pericardial effusion in the proposal for the 7th edition it will be M1a Označit – to label, to mark Current – platný Recent nedávný, moderní

TNM -N NX – N nelze hodnotit N0 – bez postižení N N1 – peribronchialní, intrapulmonalní, hilové N (kód 10-14) též přímo infiltrované nádorem N2 – ipsilateralní mediastinalní a/nebo subkarinální N (kód 1-9) N3 – kontralat. mediastinální, hilové, ipsi/ kontral. skalenové nebo supraklavik. (kontralateral. 1-10) In N classification are not planed the changes in the new 7th edition and I think that you are familiar with this categories , Nx - N cannot be assesed, N0- without lymph node affliction N1 hilar metastasis, according nodal mapping here belong the nodes 10 to 14, N2 it means that the ipsilateral lymph nodes and/or subcarinal are infiltrated by tumor, they are groups of nodes 1-9, N3 – metastasis to the contralateral mediastinal, hilar, and also ipsilateral or contralateral scalene or supraclavicular nodes, groups opf contralateral nodes 1 to 10

TNM - M MX - M nelze hodnotit M0 – bez distančních metastáz M1 – distanční metastásy nebo jiné ložisko tumoru v jiném laloku ipsi- či kontralateralní plíce Metastasis are classified simply… Mx – metastasis cannot be assesed, M0- no distant metastasis, M1 - according current edition are distant metastasis or tumor nodules in other ipsi- or contralateral lobes. In the new eddition will be nodules in other ipsilateral lobe reclassified as T4 and nodules in contralateral lung as M1a, similarly to this categorie will belong malignant pleural or pericardial effusion, M1b will be distant metastasis outside of the thorax.

Změny klasifikace T a M od roku 2010-11 T1 ---- T1a ≤ 2 cm a T1b ≥ 2 cm, T2 ---- T2a 3-5 cm, T2b≥ 5 a ≤ 7 cm, T2 ≥ 7cm se stane T3 T2 může být v hl. bronchu >2 cm od karina, invaduje visceralní pleuru, může být částečná atelektasa T3 >7 cm; postihuje hrudní stěnu, diafragmu, perikard mediastinalní pleuru, může být v hl. bronchu <2 cm od kariny, s úplnou atelektázou, separátní nodul/y v témže lalolku (dříve T4) T4 invaze do mediastina, srdce, velkých cév, kariny, trachey, jícnu, obratlů; separátní nádorový/é uzel/ly v jiném ipsilateralním laloku (dříve M1) N klasifikace se nemění M1a separátní nádorové uzel/le v kontralateralním laloku; pleuralní nodul/y nebo maligní pleuralní či perikardialní výpotek (dříve T4) M1b distanční metastása/y

Další charakteristiky G- histopathologický grading GX nehodnocen G1 dobře diferencovaný karcinom G2 středně „ „ G3 málo „ „ G4 nediferencovaný „ Byly resekovány nádory pod 2 cm u 160 nemocných ve stádiu I TNM. U každého nemocného byly hodnoceny klinicko-patologické znaky: pohlaví, věk, kuřáctví, CEA, a histopatologický stupeň diferenciace. Výsledky: nemocní s málo diferencovanými karcinomy měli signifikantně horší prognózu v přežití 5ti let, p< 0,001, ve srovnání s nemocnými s dobře či středně dobře diferencovanými karcinomy. Kobayashi N et al: J Thorac Oncol 2007, September,2(9):808-12 R- residualní nádor po léčbě RX residualní nádor nebyl hodnocen R0 bez residua R1 mikroskopické residum nádoru R2 makroskopické residum Other characteristic of tumors are used not too much frequently in daily practise but are hlepfull in evaluation of prognpsis and clinical course of the disease. It is the histopathological grading and category R - residual tumor after treatment. For better understanding of the sense of pathological grading I present the results of the study in which was resected 160 pts in stage ITNM Pts with poorly differentiated tumor had significantly poor prognosis. Category R is divided to Rx- residual tumor not evaluated R0 without residual tumor R1 microscopical residue of tumor Písmeno- letter , type R2 macroscopic residue of tumor

Stadia BCA Okultní BCA TX N0 M0 Stadium 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T1 N1 M0 IIB T2 N1 M0 T3 N0 MO IIIA T1,2 N2 M0 T3 N1,2 M0 IIIB jakékoliv T N3 M0 T4 jakékoliv N M0 IV jakékoliv T jakékoliv N M1 ( 6. verze TNM stagingu ) I1 IIA 2 The stages of LC is formed after the composition of different items of TNM. We distinquish occult carcinoma, stage zero when is found only carcinom in situ and well known are stages IA and IB which are tumor T1 and T2 without nodal infiltration then IIA and IIB with hilar nodes positive findings. To IIB belong also stage T3N0M0 which was in past version of TNM stage in stage IIIA. The stage IIIA is variable composition of different size of tumor - T 1-3 and nodal infiltration N1-2, stage IIIB comprise the T4 or N3 and stage IV is tumors with distant metastases. Vaste rozsáhlý, širý IIIA 3

Nová TNM stadia 6.edice Nová T/M 7.edice N0 N1 N2 N3 T1≤2cm T1a IA IIA IIIA IIIB T1 2-3 cm T1b T2≤ 5cm T2a IB IIA( bylo II B) T2 ≥5-7 cm T2b IIA (bylo IB) IIB T2≥7 cm T3 IIB ( IB) IIIA ( IIB) T3 invase T4 týž lalok IIB ( IIIB) IIIA ( IIIB) IIIA (bylo IIIB) T4 rozsah T4 IIIA( IIIB) M1 ipsil.plíce IIIA ( IV) IIIB ( IV) IIIB (bylo IV) T4 PV malig M1a IV ( IIIB) M1 kontral.p. IV M1 distanční M1b On this rather complicated table you can see the proposed grouping of the new TNM stages in yelow bracket you can see the past classification. In the left column you can see the today arrangement of T and M items of TNM staging in the second column from the left you can see the proposed denomination. So for instance T2N1 was stage IIB but because the size of tumor increased on the „ power“ or „weight“ and this tumor T2a is the smallest T2 the stage was changed in to IIA, second example may be the situation T2N0 it was stage IB but the size is T2b –large tumor up to 7 cm, therefore move this stage to IIA. I will not explain every possibilities but if you will have time and will I am sure that you will understand this proposal

of the Study of Lung Cancer (B). On this figures you can see the Kaplan Mayer cuves of suvival. In the upper figure according today valid classification and in the lower figure according proposed classification. The curves in lower figure better reflect differentiation betwen stages IB and IIA and between IIA and IIB The course průběh Medián přežití dle cTNM dle 6.edice TNM (A) a dle návrhu International Association of the Study of Lung Cancer (B).

Stadium IIA T2b N0 T1a, b N1 T2a N1 Stadium IIB T2b N1 T3 N0 7. edice TNM klasifikace BCA Okultní karcinom TX N0 Stadium 0 Tis N0 Stadium IA T1a, b N0 Stadium IB T2a N0 Stadium IIA T2b N0 T1a, b N1 T2a N1 Stadium IIB T2b N1 T3 N0 Stadium IIIA T1a,b, T2a,b N2 T3 N1, N2 T4 N0, N1 Stadium IIIB T4 N2, Any T N3 Stadium IV Any T Any N M1 Změny dle výsledků retrospektivního zpracováíní dat v rámci IASLC Lung Cancer Staging Project (n = 80,000 ) The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the T Descriptors in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer Rami-Porta, Ramón MD; Ball, David MD, FRANZCR; Crowley, John PhD; Giroux, Dorothy J. MS; Jett, James MD; Travis, William D. MD; Tsuboi, Masahiro MD; Vallières, Eric MD; Goldstraw, Peter MB, FRCS; on behalf of the International Staging Committee Journal of Thoracic Oncology: July 2007 - Volume 2 - Issue 7 - pp 593-602

Malobuněčný BCA TNM systém lze používat i u SCLC! Shepherd FA et al, J Thorac Oncol, 2007,1067-77 Veterans Administration Lung Cancer Group (VALG)+ IASLC: Limited disease LD – jeden hemitorax: - s/bez ipsi- a/nebo kontralateralní N nebo supraklavikularní N - s/bez ipsilateralního pleuralního výpotku ať malignní či paramaligní (TNM IA-IIIB) Extensive disease ED - rozsáhlejší než LD ( TNM IV ) SCLC may be divided also to the usual TNM stages but mostly we differentiated LD and ED The definition of LD is: and ED are:Limited disease – one hemithorax: - with or without ipsi- and/or contralateral N or supraclavicular lymphonodes with/without ipsilateral pleural effusion regardless malignant or paramalignant (TNM IA-IIIB) Extensive disease is more extensive range than described above ( TNM IV ) Afflicted - postižení

Výhody nového návrhu TNM stagingu Lépe diferencuje mezi časnými stadii a zmenšuje „ overlap“ mezi IB a IA Lépe odlišuje stadia IIA a IIB Lépe identifikuje nemocné s jinou velikostí tumoru a s jinou prognózou Reflektuje různou prognózu u nemocných s diseminaci tumoru uvnitř a vně hrudníku So in conclusion we may say that the proposed TNM staging better delineates the early stages ( overlap between IB and IIA) Provide with better distinction between IIA and IIB New system may better identify pts with tumor of different size with differing prognoses Reflect different prognosis between those with spread within the thorax and those with metastases to distant sites

Děkuji za pozornost

Přežití dle TNM stadií Mountain, 1997, Naruke 1988 cTNM n 5leté přež.% pTNM cIA 687 65 pIA 511 76 cIB 1189 38 42 pIB 549 57 57 cIIA 29 34 pIIA 55 cIIB 357 24 pIIB 375 39 cIIIA 13 pIIIA 399 23 cIIIB 1030 5 cIV 1427 1 In this table you can see the diferentiation of 5 year survival according TNM stages found in the study of Mountain – it is the white figures and the percentage of 5 year survivors in the study of Naruke. So you can see that 5 year survive 61- 65% of pts wih cTNM and 67-76% of pts with pTNM but only 13 respective 23% with cTNM respective pTNM Vyšší higher To suppose – předvídat přdpokládat

Pětileté přežití diagnostikovaných v letech 1980 - 84 a 1997 - 2001 v ČR 1980-84 97-2001 Muži I. a II. st. TNM 8,5% 25 % III. a IV. st. 1,7% 4,1 % všechna st. 4,4% 7,5% (9,2%) Ženy všechna stadia 7,9% 10% (11,8%) EU 5tileté přežití: muži 10% ženy 11% USA „ „ : muži 12% ženy 17%

Jak se měnila frekvence TNM stadií v klinických studiích v posledních 40 letech n TNM I% TNM II% TNM III% TNM IV% ČR: 1983 5784 20 19 30 31 1985 5718 20 18 29 33 1995 6658 16 14 33 37 1998 6083 11 8 31 50 2005 6249 12 8 28 52 Studie 1961- 1972 I.TRN 465 30 33 18 19 1980-1985 Beroun 157 16 20 26 38 1984-87 SRN-Rohrbach 1758 15 10 41 18/23 34 1997- 1999 Švédsko 364 18 1,5 38 10/28 42,5 1998-2003- TRN Motol 1024 23 7/16 5 40 15/25 32 2000-2003 Brno 373 11 5/6 7 1/6 46 18/28 36 2004-2007 I.TRN 353 18 7/11 4 1/3 38 13/25 40 On this slide you can see that the first and second TNM stages had decreased in the last 25 years, mostly due to improved diagnostic , especialy thank precise examination by CT scans..So in the Czech republic 25 years ago stage I and II comprised 39% of pts from the whole set of pts, in the 2005 it was already only 20%, in opposite increased the number of advanced stages III and IV from 61% up to 80%. Similarly in different studies carried on in the Czech repbublic as well as abroud we can see that the number of earlier stages decreased. For instance in our clinic we noticed significant decrease of this amount between year 1972 and 2007 from 63% to 22%

Nemocní s BCA v TNM stadiu I a II a typy léčby v ČR 1980 - 2006 1980 1996 2005 2006 TNM I a II 39 % m, 28 % ž 24 % 19,8% m, 19,3 % ž 18,7%m 20,1% resekce tumoru 7,0 % 8,3 % 11,4 % m, 13,2% ž 11,8%m 14,5% radioterapie (RT) 26 % 21 % 23 % 22,2% 21% chemoterapie (CHT) 18 % 22 % 34 % 37,4% 34,6% abs. počet nem. = 100 % n = 5606 n= 6346 n= 6236 n= 6171

Vývoj úrovně verifikace a pozdní diagnostiky 1985 2006 m ž m ž cytol. nebo histol. verifikováno 44% 40% 75% 72% dgn nad 6 týdnů 24% 26% 8,5% 10%

Přežití nemocných s BCA přežití 5ti let v ČR 7,5 % m -10 % ž (UZIS 2006) EU 8 –10 % USA 15 % (Ginsberg et al:Cancer of the lung in VT deVita: Principles and Practise of Oncology, Lippincroft, 2001)

Patogeneze, patologie ciliární buňky mizí - zmnožení bazálních buněk - hyperplasie metaplasie vrstevnatého dlaždicového epitelu - ztráta polarity - atypická jádra - abnormální mitózy - dysplasie - proliferace buněk - ca in situ Dvě teorie: field cancerization x progenitorová buňka reverzibilita změn možná do středně těžké dysplasie histologie malobuněčný ca - uniformní malé buňky „bez“ cytoplasmy, agresivní, meta Spinoceluární ( epidermoidní) - cytologie pos., metastázy později, typický květákovitý tvar adenokarcinom - žlázový typ, cave metastáza periferní léze, doubling time 4,4 měsíce, z velikosti 1 cm do velikosti 3 cm uplyne 2,2 roku, patří sem i bronchioalveolární ca nedif. neboli velkobuněčný typ

Patologie - pokračování vývoj karcinomu ve sliznici až 15 let doubling time smrt - 1 kg tumorosní masy čas zdvojení Roků od malignizace do diagnózy smrti malobb. 29 dnů 2,8 3,2 spinocelulární 88 dnů 8,4 9,6 adenokarcinom 161 dnů 15,4 17,6 centrální, periferní Metastázování - játra, nadledvinky, kosti, CNS přímé šíření lymfaticky hematogenně

Zastoupení histologických typů BCA v ČR Histologie 1985 90 97 98-00 02 01-3 04-7 Epiderm. ca ČR FN M I.TRN Brno 55 % 52 % 51 % 49 % 37 % 29% 50% Adeno ca 13 % 17 % 19 % 26% 20 % 34 % 28% 19% Malobuněč. ca 23 % 18 % 22 % 24% 27% Nediferencovaný – velkobuněč. ca 9 % 8 % 7 % 11 % 4%

Klinika asymptomatických 5 -11 % bronchopulmonální symptomy kašel (46 %) Pozor: změna charakteru kašle! hemoptýza 20 % v době dgn, 60 % celkem, terminální hemoptoe - masivní hemoptýza ukončující život obstrukce dech. cest - atelektáza „astma“ respir. insuficience, dušnost (27 %) zánět (pneumonie) za stenózou (19 % teploty) bolest na hrudníku (26 %) extrapulmonální, intratorakální příznaky cca 15 % - přímého šíření: stěna hrudní, pleura 10 %, mediastinum, nervy, sy Horní Duté Žíly 5 %, Pancoust tu-prorůstání do plexus brachialis -bolest, postižení stěny hrudní

Klinika - pokračování extratorakální symptomy - paraneoplastické syndromy neurologické meta ad CNS - SCLC - 6 % kostní meta kosti - 2 % nemetasatické projevy CAVE kloubní, kůže, cévy metabolické - Cushing sy, anorexie, ADH karcinoidový syndrom vasoaktivní aminy, flush aj. hyperkalcemie meta, parathormon - anorexie, zvracení... gynecomastie, hypoglykemie mentální změny, myopathie, polymyositis, paličky 2 - 12 % kožní změny acanthosis nigrans cévní změny - flebitis, endokarditis Tumor markery - CEA, Cifra, TPA aj.

Diagnostika plicních nádorů RTG, CT cytologie sputa bronchoskopie transtorakální punkce, pleurální punkce - biopsie mediastinoskopie torakoskopie torakotomie Interní vyšetření - kardiopulmonální funkce – k zhodnocení celkového stavu před rozhodnutím o léčbě, únosnost k operaci? CT mozku, scintigrafie skeletu, vyšetření jater….

Diagnostika obtíže (78 %): kašel, dušnost, bolest na hrudi, hemoptýza metastázy, paraneoplastické projevy pasivní dgn náhodné nálezy na skiagramu hrudníku – 22 % RTG, CT, bronchoskopie, transparietální punkce, chirurgické metody, PET, MRI a j. včasnost ovlivněna přístupem nemocných i lékařů Marel, M., Štastný B. et al: Srovnání výsledků perbronchiálních punkcí mízních uzlin s operačními nálezy u nemocných s plicní rakovinou. Ćas lék čes, 129, 1990, 23, 727-729

„Berounská“ studie 1981-1985 n = 157, muži : ženy - 10 : 1 pro obtíže 78 %, při prevenci 22 % TNM st. I a II 36 % 15 % operace 46 % symptom th. 28 % CHT, 38 % RT Marel, M., Kalina, P.: Epidemiological studies on lung cancer in the Bohemia region, Lung Cancer 10 ( 1994), 325-331

RTG známky plicních nádorů poznatelný TU od 5 mm – 10 mm centrální (epidermoidní, hilové formy, s rozpadem) periferní (adenokarcinom-bronchioalveolární) dif dgn benigní - maligní zn. malignity - nepravidelné okraje, vyzařování do okolí, velikost nad 3 cm, ne kalci fikace pleurální výpotek, perikard. výpotek pneumonie za stenózou - CAVE apikální léze mediastinální postižení - n. frenicus Význam starších RTG !!!

Radiodiagnostika - pokračování CT - poznatelné léze 1- 3 mm není standard - známky malignity, denzita léze nad 25 j. doporučen1 - 5 mm - sledovat á 3 měsíce, 5 -10 mm verifikovat, nad 10 mm resekce určení operability mediastinální uzliny - pozitivní nad 10 mm - mediastinoskopie MRI - Pancoust, hrudní stěna, postižení cév PET - meta CNS, solitární léze - 2100 USD

Cytologie sputa jednoduché vyšetření - Giemza Romanowski indukované sputum (ne sliny) centrální typ, spinocelulární ca stupnice dle Papanicolaua I – V ( pozitivní PAP IV a V) buněčné atypie vyšetření po BRS vyšetření zkušený cytolog Cytologie materiálu z BRS, z pleurální punkce, transtorakální punkce

Bronchoskopie (viz samostatné prezentace!!) rigidní: 1897 Kilian flexibilní: 1964 Ikeda Vyšetření před BRS - RTG a BOČNÝ snímek interní závěr, parere, řádné vyšetření - nadklíčkové uzliny Viditelné léze se ověří aspirací, kartáčkem či biopsií v cca 95 % Periferní léze verifikovány dle velikosti: 2 cm - ve 20 %, 4 cm 50 - 80 % Metody verifikace - aspirace, biopsie, laváž, kartáček , punkce uzlin pod kontrolou ultrazvuku -EBUS k určení rozsahu - perbronchiální punkce Komplikace: mortalita 0,1 %, krvácení 0,2 %, hypoxemie 0,3 %, laryngospasmus, PNO Lokální či celková anestézie

Další diagnostické možnosti mediastinoskopie - III a - postižení N2 ověření mediastinálního procesu-chirurg metoda torakoskopie periferní léze výpotky pleurální nádory primární sekundární ultrazvuk výpotek meta ad hepar endoskopický UZ určení rozsahu léze a meta extirpace zvětšených uzlin - nadklíček torakotomie neverifikované periférní léze peroperační histologie

Diagnostika a léčba-muži, ČR 2003 2006 histologická verifikace ČR 72,6% 76% nejvyšší Plzeň.k. 90% OLO 90,6% nejnižší HK 53% HK 59,3% do 3 týdnů diagnostikováno 62,6% 69% nad 6 týdnů 10,6% 8,9%  I. TNM 11,6% 11% II. TNM 8,5% 7% III. TNM 32,2% 27% IV. TNM 47,7% 55% Chirurgická léčba 10,8% 11,8% nejvíce v kraji OlO 16,5% PAR 16,1% RT 22% 22% CHT 32,1%, 37% neléčeno 44,5%, 39% nejvíce v kraji Praha 60% JHC 46%

Diagnostika a léčba – ženy, ČR 2003 2006 histologická verifikace ČR 69,0% 73% nejvyšší OLO 86,7% JHM 88% nejnižší HK 56% HK 54% do 3 týdnů diagnostikováno 61% 68% nad 6 týdnů 12,2% 10%  I. TNM 10,3% 13% II. TNM 6,9% 7% III. TNM 27% 26% IV. TNM 55,8% 54% Chirurgická léčba 10,1% 14,5% nejvíce v kraji PAR 17,6% PLZ 20,2% RT 18,5% 21% CHT 31% 35% neléčeno 47% 40% nejvíce v kraji Praha 64% KV 63%

Solitární, kulovité, periferní léze - Coin lesion asymptomatičtí nemocní náhodný nález screening ( 5 let přežití u T1 NO MO je 80 - 90 %) RTG, CT známky benignity - oblý tvar, přesný okraj, kalcifikace benigní - granulom - tuberkulom, kryptokokosa, blastomykosa absces, pneumonie hamartom bronchogenní cysta, pl. infarkt, br. adenom A -V aneurysma revmatický uzel nad 50 let 50 % je maligní etiologie, z nich 10 % meta vždy srovnat se starší RTG dokumentací Diskuze zda verifikovat či odstranit ???

Zvláštní typy BCA a jiné nádory v hrudníku karcinoidy - bronchiální adenomy tumory semimaligní, produkující vasoaktivní aminy - APUD vychází ze žlázek bronchiální obstrukce 1 / 3 hemoptýza lokální odstranění akceptovatelné, jinak standard. operace atypické karcinoidy malignější adenoidně cystický karcinom - cylindrom- dobré 5leté přežití papilomy mesenchymové benigní tu - hamartomy, chondromy, lipomy, leiomyoma Pleura - maligní mesoiteliom - asbest - difúzní forma - benigní fibromesoteliom - ohraničený Mediastinum - thymus, lymfomy, neurinomy, štítná žláza bronchogenní cysty, meta BCA

Diferenciální diagnostika plicních nádorů správné zhodnocení symptomů pokora před diagnózou, více pochyb a méně suverenity a rutiny komplexní hodnocení pacienta - RA, PA, kouření, OA celkové známky - hubnutí, nechutenství, odpor k masu paličky, kloubní obtíže nevysvětlitelné jinak kašel - změna kašle, HEMOPTÝZA bolest na hrudníku dušnost

Diferenciální diagnostika plicních nádorů - pokračování CHOPN versus BCA - koincidence RTG při sledování, paraneoblast syndromy - gynekomastie, aj. ... Plicní fibroza (KFA) versus BCA - koincidence, periferní uzel maskován event. centrální masy Pneumonie za stenózou - možnost i ústupu RTG nálezu po ATB plicní infarkt - hemoptýza - flebitis - může maskovat BCA TBC, BK negativní neustupující nálezy CAVE BCA ev meta, staré TBC jizvy BCA versus meta meta ad CNS 1. příznak BCA - SCLC pleurální výpotek, pleurální tumory

Současné možnosti skríningu plicního karcinomu

Proč bychom neměli být pasivní I a II TNM stadia pod 20% přežití 5 let v ČR-2006: muži 7,5%, ženy 10% s velikostí „T“ souvisí i postižení uzlin ( při T pod 10 mm- N 0%,T 11-20 mm -N 21%, T 21-30 mm - N 23% T větší N 49%) operabilita v ČR-2006: muži 11,8%, ženy 14,5% operabilita v klinických souborech mezi 17-28%

Problém skríningu 33% ca in situ progreduje do invazivní formy (Geirg,P., Thorax 2007,62, 43-50) skiagram hrudníku „ nepozná“ až 75% léčitelných BCA stadia I ( ELCAP: jen 7 z 27 BCA poznaných na LDCT bylo i na RTG plic) u jednoho ze 300 pitvaných je náhodně nalezen asymptomatický BCA, median velikosti 3 cm. Je zřejmé, že při rutinní pitvě se nenaleznou BCA pod 10 mm, které však pozná CT Manser,R.et al: Respirology, 2004,9(Suppl) A52, V ČR 1 nepoznaný BCA na 80 pitvaných (Ošťádal 1994, Studia)

Jaké jsou omezení skríningu Biases ( „zavádějící mylné hodnocení“, „ kosý směr“): „ volunteer bias“ – odlišnost „screened population“ od „ general population“ „ lead-time bias“- dříve se prokáže tumor, delší přežití, ale úmrtnost stejná „lenght-time bias“ pozná se více pomalu rostoucích „ méně“ zhoubných tumorů a proto se zdá, že přežití „screened population“ je delší než „ general population“ „ overdiagnosis bias“ poznání i regredujícch a nemaligních lézí či maligních ale život neohrožujících tumorů → více „zbytečných“ resekcí, v součtu se zvyšuje „ uměle“ přežítí „screened population“ „stage- migration bias“ posun stadií vůči historickým kontrolám díky vývoji technologie dgn, z toho plyne „prodloužení“ přežiti

                                                                                                            Lead-time bias: dříve se prokáže tumor, delší přežití, ale úmrtnost stejná „ lead-time bias“- dříve se prokáže tumor, delší přežití, ale úmrtnost stejná

„lenght-time bias“ pozná se více pomalu rostoucích „ méně“ zhoubných tumorů a proto se zdá, že přežití „screened population“ je delší než „ general population“

                                                                                                        „ overdiagnosis bias“ poznání i regredujícch a nemaligních lézí či maligních ale život neohrožujících tumorů → více „zbytečných“ resekcí, v součtu se zvyšuje „ uměle“ přežítí „screened population

Kdo by měl být zařazen do skríningu ? cca 18% kuřáků má plicní rakovinu ..jen muži ??.. I.TRN ♂: ♀ 2 : 1 Ženy - 31% je nekuřaček, dle Kubíka až 48% BCA u žen bez souvislosti s kouřením věk nad 45 ?? nad 50?? do 70 ?? do 74?? jak léčit 6 mm BCA??? je nutné je léčit ?? je nutná LE?? cost and benefit screeningu? Jisté je že : rizikoví jsou silní kuřáci ( nad 30? 40? pack yearů), časný start kuřáctví rizikem je CHOPN, (LVRS, incidence BCA u nich 5%) RA zátěž, tumor v OA, profese

Současně diskutované možnosti skríningu Nízko dávkové spirální CT (LDSCT) skiagram hrudníku cytologie sputa –moderní přístupy biomarkery – bílkoviny , genetika bronchoskopie kombinovaný přístup s využitím všeho

ELCAP- Claudia Henschke Uařazeni muži nad 60 let, kuřáci nad 10 pack years Výsledky: CT- 233 uzlů, 68 bylo i na RTG plic, 29 BCA dle CT, 7 dle RTG, Stadium I 23 CT a 4 RTG 26 resekcí BCA 4x biopsie pro benigní uzel Lancet 1999 optimismus Následoval ELCAP NY a ELCAP international

I-ElCAP, přežití

Mayo LDSCT studie 5-let N= 1520, 52% muži nad 50 let s 20 pack-yeary. vstupní a 4 následné CT hrudníku 3356 nekalcifikovaných nodulů u 1118 (74%) účastníků. 68 BCA (31 iniciálních, 34 při kontrolách a 3 „ intervalové“ BCA ) u 66 osob. 61% NSCL stage I BCA průměr 14mm, Shift“ ke stadiu I nebyl statisticky významný p= 0,17, stadií I TNM jako v Mayo Lung Project 47% vs 41% ale významně více stadia IA Falešná pozitivita Vysoký počet FP nálezů (92.4%–96.0%) postihl vysoký počet účastníků (69%). Mortalita Bez významného rozdílu proti historickým hodnotám mortality v podobných studiích 2.8 vs 2.0 na 1000 osob a rok Overdiagnosis-, nalezli více nádorů než ve srovnání s rtg plic ale zdá se, že ne všechny byly letální a navíc jejich chirurgické odstranění je zbytečné riziko Limitace stude: „single-arm prospective cohort study“ s možným „selection bias“. Nerandomizovaná studie Závěr: Před ukončením The National Lung Screening Trial lze takový screening doporučit jen v rámci klinických studií.

Studie probíhá od 9/2002 a náběr sledovaných byl uzavřen 2/2004 National Lung Screening Trial, studie sponzorovaná National Cancer Institute USA pro muže a ženy s rizikem vzniku BCA Studie probíhá od 9/2002 a náběr sledovaných byl uzavřen 2/2004 50 000 osob během 18 měsíců Osoby jsou randomizováni na CT skupinu a RTG plic skupinu Vyšetření se provádí při vstupu do studie a pak v 1., 2. a 3 roce . Do konce roku 2009 budou účastníci ročně dotazováni na jejich zdravotní stav S účastníky se bude pravidelně hovořit vysvětlovat jim smysl studie, podepíší informovaný souhlas Experti na CT a RTG plic budou „ číst“ nálezy Výsledky budou sděleny účastníkům a jejich lékařům, kteří rozhodnou zda-li je třeba následné vyšetření Účastnící jsou povinni hlásit všechny změny zdrav. stavu po dobu 8 let . Některá centra budou sbírat a skladovat krev, moč a sputum pro další BCA studie. Výsledky budou asi v roce 2012

Včasná diagnostika plicního karcinomu - screening 4 randomizované studie s použitím RTG plic neprokázaly snížení mortality Možnosti screeningu: RTG plic cytologie - automatizované systémy imunologie, cytometrie monoklon. Ab CT, HRCT, NMR, PET autofluorescenční BRS (LIFE) - ultrazvuk riziko falešné pozitivity a zbytečné operace. Pozor: riziko úmrtí po lobekomii cca 1 %, po pneumonektomii až 5 % low dose spiral CT nejvíce prověřovaný Cílem je snížení mortality, event. prodloužení přežití CT - HRCT - nová dimenze screeningu Rizikové skupiny - 1x ročně RTG a sputum - snížení fatality 5 - 18 % nemocní diagnostikováni pro symptomy mají přežití 5 let v 8 -14 %

Screening Dosud neexistuje rutinní metoda 4 studie (3x USA, 1x CZ), 70´ leta, bez snížení mortality – skiagram hrudníku a cytologie sputa ve světě výzkumné projekty: screening s low dose spiral CT (0,48% - 2,7% záchyt), autofluorescenční bronchoskopie, biomarkery (hnRNP, hypermetylace genů, aj) pneumolog je má znát a prosazovat spolupráci se světovými či EU centry Marel,M., Skácel,Z: Možnosti včasné diagnostiky plicního karcinomu Čas lék čes, 141, 2002, No 8, 240-243

CHEST 2003- plicní karcinom- screening Philadelphia project –l960 – RTG plic Mayo clinic studie: 20 000 kuřáků nad 45 let, polovina z nich RTG a cytol sp. á 4 měsíce, zemřelo 160, druhá polovina RTG 1x ročně, zemřelo 206, bez statistické významnosti ! ČSR 6000 kuřáků, ½ RTG na začátku a na konci 3 leté sudie, druhá ½ RTG a sputum á 6M – víc zemřelých ve screened group! ELCAP-studie s low dose CT: 1000 nad 60let, minimálně l0 packyears, zjistěno 233 nodulů nekalcif. Z nich jen 27 BCA- 26 resekováno, 23x I stadium, jen 7 bylo i na RTG, biopsie 28x, 1x u benigního NCN JETT-Mayo- 1520 kuáků - 1000 nekalcifik. Nodulů , 24 BCA = 1,7%, 7 nemocných OP pro benigní lézy !! Nebezpečí falešně pozitivních nálezů - overdiagnosis

Indikace léčby dle ČPFS a MZ ČR 2009 nemalouněčný ca: OP- operace, RT- radioterapie, CHT - chemoterapie, SC- podpůrná léčba malobuněčný ca: chirurgie u TNM I st. adjuvantní CHT, st. II -III CHT a RT, st. IV- CHT

Léčba dle TNM stadií NSCLC: Chirurgie- IA,B, IIA,B, některá IIIA (po neoadjuvanci??), pokud je chirurgie kontraindikovaná : RT (stadium I) nebo CHT/RT ( stadium II) Adjuvantní CHT po kompletní resekci u IB(??), IIA, B, IIIA, adjuvantní RT po resekci stadia IIIA IIIA, IIIB – CHT a další modality ( konkomitantní CHT a RT) CHT u stádia IV, při dobrém PS a ≤ 10% ztráty hmotnosti v posledních 6 měsících 2.lini léčby:monoterapie- např docetaxel( spinocelulár.tyú), pemetrexed (adenoca ) nebo erlotinib 3..linie- inhibitor tyrosin kinasy EGFR pokud nebyl použit v 1. a 2. linii SCLC: CHT+ RT - LD, CHT - ED, resekce u I TNM st. s adjuvantní CHT, 2.linie pokud 1.linie dosáhla OR. Při relapsu nad 3 M možno podat stejné léky jako v 1.linii, při relapsu dříve jinou CHT The TNM stages are also important for treatment indication. Shortly say the pts with NSCLC are candidates for sugery in stages IA to some of pts with IIIA stage, if surgery is contraindicated than we recommend RT or RT/CHT. Adjuvant therapy is till contraversial theme but according czech recommendation we indicated this treatment in pts after complete resection in stages IB- IIIA. In stages IIIA and IIIB is recommended mostly CHT with other modalities in stage IV is CH indicated in good performans status with less weight loss than 10% including also modern therapy with bavacizumab - monoclonal antibodies or biological therapy like is erlotinib. In SCLC in LD is CHT/RT indicated after complete remision also PCI and in ED CHT, in stage I is also indicated resection with adjuvant CHT Bevacizumab je rekombinantní monoklonální AB připravená DNA technologií z ovariálních buněk čínských křečků china hamster Incline- přikloniti Interrogation. Otazník nebo question Význam sense Určit determine

Novinky v léčbě stadia IIIA- N2 ACCP guidelines 2007 IIIA1- meta v N2 zjištěné v resekátu IIIA2- single meta v N2 prokázané při operaci adjuvantní CHT a RT u selektovaných pacientů IIIA3 – malé meta v N2 známé již před operací (mediastinoskopie,EBUS-TBNA, jícnovýUS –Fine Needle Aspiration) ne neoadjuvance, ne chirurgie ale kombinace CHT a RT IIIA4 –velké meta ( nad 20 mm) v N2, v několika úrovních neresekabilní: CHT a RT současná u dobrého PS

Novinky v doporučené CHT u BCA NSCLC – s radikálním záměrem IIA,IIB CHT a RT při inoperabilitě IIIA- CHT jako neoadj. IIIA inop - CHT a RT event konkomitantně IIIB CHT a RT Po kompletní resekci adjuvance CHT IIA-IIIA někdy i IB Stadium IV dobrý PS, úbytek pod 10% za 6M S paliativním záměrem CHT druhé linie pokud v 1.linii OR mono: docet. pemetrexed, erlotinib Biolog. léčba a CHT 3.linie vyjímečně při chemosenzitivitě

Biologická léčba 1.linie ve stadiu IV - bevacizumab plus platinový derivát u jiného než epidermoid. BCA, event erlotinib při KI či selháním běžné CHT. Je kontraindik. u CNS metastáz Gefitinib, erlotinib možno použít u nemocných s prokázanou aktivační mutací EGFR v kterékoli linii 2. a 3. linie ve stadiu IV – erlotinib prokázal účinnost po selhání konvenční CHT- lze ambulantně Erlotinib s pokročilým BCA po alespoň jednom selhání CHT- podává se až do progrese – nepodávat s nimi makrolidy, antifungální látky-ketokonazol Udržovací léčba po skončení kombinované CHT je možná s pemetrexedem, erlotinibem či docetaxelem

Operabilita BCA NSCLC- I. a II st bez pochybností NSCLC stadium IIIA T3 N2 MO při minimálním N2 dobrém stavu nebo po neoadjuvantní CHT IIIB – po neoadjuvanci vyjímečně SCLC do T2-T3 NO-1 – není ve světě jednoty , jistě T1,2, NO I dlouhodobé přežití po operaci M1 (solitár. mozková meta) Sleeve LE, parenchym šetřící Bronchodilatační příprava

Další informace pro dokreslení předešlého…..

plicní karcinom USA - 1 154 000 úmrtí v roce 2003 5 leté přežití v roce 1960 bylo 8% v roce 2003 15% v USA Více úmrtí na LC u žen než na ca prsu v roce l987 Neléčené IV stadium medián přežití 4 měsíce léčené medián přežití 8 měsíců 1 rok přežije 33% ( neléčených jen 10%) 5 leté přežití stadium Ia a Ib je 67% a 57%

Plicní karcinom studie Stadium IIIa NSCLC n=429 : 1. větev: 2x CHT Pt + VP plus RT 45Gy plus resekce 2. větev 4x stejná CHT/RT ale 61 Gy Medián přežití identický 3 leté přežití 38 vs 33% Nepotvrzena teorie o efektu chir. u situace N2 St IV CHT versus BSC med. přežití CHT 7,7M BSC 5,7M, 2 roky 8% versus 4%

CHEST 2003- Neodajuvance – studie 1 Depierre – Francie, n=355, stadia Ib, II, IIIa. Resekce versus indukce CHT 2x MIC a následně resekce U osob s NO a NI bylo významně lepší přežití ve větvi s CHT+S oproti pouze S IIIa, n=176 nevýznamné změny přežití 5ti let CHt+S 29%, S 20% přehodnocení po dvou letech přineslo stejné výsledky. CHT nepřinesla nemocným ve stadiu IIIa profit.

Adjuvantní léčba BCA - 1 Při operaci zjištěné “ minimal“ N2 – je třeba provést tot. lymfadenektomii. Po té lze doporučit jak adjuvantní CHT tak i RT . RT zmenšuje počet lokálních recidiv ale neprodlužuje přežití ! Žádná z velkých studií neprokázala, že by přidání CHT po RT zlepšilo přežití u IIIa n=488 US, adjuvant CHT neprokázala prodloužení života Chevalierova metaanalýza IALT, n =1869 prokázala 5% benefit adjuvant CHT

Adjuvantní CHT - 2 Adjuvant Lung Project Italy – ALPI ASCO 2002 N = 1209 po komplet resekci I, II, a IIIa Randomisace 3x CHT(Pl-Vind-Mit) po operaci nebo nic Přežití i čas do progrese identické v obou větvích Nepotvrdil očekávaný pozitivní vysledek LeChevaliera Big Lung Trial –UK n = 381, I, II, IIIa po resekci CHT nebo nic CHT arm stejné přežití jako no CHT

Novinky v adjuvantní CHT 2004 Whinton, Strauss – adjuvantní CHT u stadia I a II zlepšila výsledky 5ti letého přežití u operovaných IALT International adjuvant lung cancer trail 4,1% více přežívalo nemocných po operaci s adjuvantní CHT 5 let 33 zemí 148 center

Principy léčby malobuněčného plicního karcinomu Limited disease: dobrý stav - CHT ( cis plat + etoposide) a konkomitantní normo/ hyperfrakcionovaná RT od 1.cyklu 45-55Gy I stadium operace a adjuvanní CHT, +,- RT LD SCLC špatný stav, polymorbidita, sequenční CHT-5 cyklů/RT až 60 Gy Extensive disease – 6x CHT ( etoposid-karboplatina) Relaps do 3 měsíců - jiná CHT ( gemcitabin, taxany, ifosf. , topotecan aj.) Relaps nad 3 měsíce možno stejná CHT jako v úvodu nemoci

Sestava nemocných 2004-2006 na I.klinice TRN, 1.LF UK 272 nemocných, 184 mužů, věk 67 88 žen, věk 68, poměr 2:1 muži vykouřili významně více cigaret (339 000) než ženy ( 207 000), p<0,00001 kuřáci/čky onemocněli ve významně nižším věku (64) než exkuřáci/čky a nekuřáci/čky (73) p<0,00001 CHOPN mělo 43 % souboru, na hranici významnosti bylo u nich více časných stádií, p<0,1

Další charakteristiky souboru-1 nemocní s CHOPN měli významně častěji epidermoidní typ BCA, p<0,02 morfologie celého souboru: epidermoidní 23%, adenoca 20%, malobuněčný ca 19%, nediferencovaný 16%, karcinoid 1%, neverifikovaní 21%, (19 centr.tu, 37 perif. tu) adenoca byl hraničně více u nekuřáků/ček p<0,07

Další charakteristiky souboru-2 ve stadiu I - IIIa bylo 91 nemocných – 34% operováno 42 nemocných tj. 16 % celého souboru, z nemalobuněčných 22 % cTNM = pTNM 52 %, podhodnoceno 33% nadhodnoceno 15% CHT 58 %, RT 39 %, obě metody 29 % 23% symptomatická th

Hodnocení přínosu bronchoskopie-1. centrální typ tumoru (RTG, CT) 148 – 54 % periferní 124 – 46 % ověřeno: 84 % centrálních, při BRS 64%(95) 68 % periferních, při BRS 37% (45) p< 0,03 významně více periferních bylo adenokarcinomů než jiných typů, p<0,0041

Hodnocení přínosu bronchoskopie-2 BRS nálezy: přímé tu změny nepřímé tu změny normální nález BRS neprovedena BRS nálezy se nelišily u mužů a u žen

Souvislost BRS nálezů s dalšími nálezy - 1 Celý soubor: přímé TU změny při BRS 35% nepřímé 26% normální nález 20% BRS neprovedena 19%

Souvislost BRS nálezů s dalšími nálezy - 2 Centrální typ přímé tu BRS změny v 52%, nepřímé 25%, norm. nález 6%, neprovedena 17% Periferní typ přímé TU BRS změny v 15%, nepřímé 27%, norm. nález 37%, neprovedena 21% p< 0,00001

Souvislost BRS nálezů s dalšími nálezy – 3 u kuřáků významně více přímých tu změn (41%) vs u nekuřáků a exkuřáků (27% resp. 26%), p<0,03 u adenoca významně méně přímých tu změn (19%) než u ostatních typů (p<0,013) u malobb. nejvíce přímých tu změn 66% operovali jsme: 9% nemocných s přímými tu změnami 17% nemocných s nepřímými tu změnami 40% nemocných s normálním BRS nálezem

Možnosti endoskopické léčby plicního karcinomu klešťová extrakce Nd YAG laser l064 nm - tepelná energie - koagulace, vaporizace - intraluminální léze elektrokoagulace, kryodestrukce Photodynamická terapie (PDT) - do 3 cm2 plochy - Fotofrin - kyslík radikál stenting - Dumon, Dynamický, Strecker, Polyflex paliativní léčba - zachování ventilace za stenózou afterloading - brachyterapie

Endobronchiální terapie paliativní výkony Nd YAG laser elektrokauter kryoterapie brachyterapie stenting vlastní zkušenosti od roku 1991 Bolliger CT, Mathur PN, Marel, M. et al: ERS/ATS statement on interventional pulmonology Eur Respir J. 2002 Feb , 356-73

Výsledky endobronchiální léčby 130 nemocných s malig. stenózami dých. cest z 1998 -2003 62 % kompletní rekanalizace 29 % částečná 9 % koagulace nádoru stent 49x brachyterapie 24x medián přežití 7 měsíců n =51, epiderm. BCA, III B , Th 1 -medián přežití 8 měsíců, Th 2 - medián 4 měsíce Marel, M ., Pekárek, Z. aj: Výsledky léčby maligních stenóz dýchacích cest v dlouhodobém sledování. Čas lék čes, 2004,143, s.598-603.

Vedení chemoterapie, paliativní léčba, symptomatická léčba CHT - s onkology, kombinace s platinou, na TRN buď jako neoadjuvance nebo kombinovaná CHT - RT u inoperabilních v dobrém stavu s nemalobuněčným ca nebo u nemocných s ca malobuněčným udržení kvality života a zmírňování symptomů nemoci v případě nezvládnutelné progrese pak maximální omezení bolesti tělesné i duševní Skácel,Z., Marel, M. et al: Early concurrent normo- and hyperfractionated chemoradiotherapy in limited small cell lung cancer. Lung cancer, 41, 2002, Suppl 2, p. 105 Spasova I., Marel, M. et al: Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced non -small cell lung cancer Eur. Respir J. Vol.22, 2003, Suppl. 45, p. 64

Možnosti zlepšení diagnostika limitována pozdními projevy nemoci, rezervy na straně nemocných i lékařů aktivní vyhledávání rychlá diagnostika s posouzením operability ve specializovaných centrech nové možnosti léčby – kombinace (operace – adjuvance), biologická léčba dobrá týmová spolupráce praktik pneumolog hrudní chirurg onkolog