Glutamin u kriticky nemocných CO JE NOVÉHO V ROCE 2009? František Duška Klinika anesteziologie a resuscitace 3. LF UK Traumacentrum FNKV, Praha

Deklarace střetu zájmů Honorované přednášky fy Fresenius Kabi, Octapharma, Abbott Sponzoring výzkumu: Octapharma Sponzoring kongres. pobytů: Octapharma BerlinChemie žádné další

Základní údaje Specifika orgánového metabolismu Meziorgánový metabolismus glutaminu za normálního a kritického stavu

Glutamin – základní fakta Plazmatická hladina = 0,524-0,642 mM ▫ostatní AK: pouze desítky  M Intracelulární koncentrace cca 20mM ▫membrána: sekundárně aktivní transport (SNAT-1-3), liší se kinetikou, m.j. aktivace inzulínem Funkce glutaminu: ▫netoxická transportní forma amoniaku, regulace ABR ▫substrát pro: glukoneogenezu, syntézu purinů, pyrimidinů, ornithinu, Arg (via citrulin), HSP, glutathionu ▫IC proteoanabolický a antiapoptotický signál

Glutamin – základní fakta Rozpustnost ve vodě: 34,9 g/l při 20°C ▫prakticky ještě nižší, vzhledem k precipitaci není možné připravit roztok koncentrovanější než 1-2% ▫roztok je nestabilní: při 20°C rozklad cca 20% Gln v roztoku/3 dny Alanylglutamin: ▫rozpustnost: 568 g/L 20°C ▫hydrolyzován na Gln + Ala (endotheliální peptidasy, T1/2 3-10min)

Metabolický obrat Gln: 40-80g/den! Utilizace Produkce Utilizace JátraLedviny Imunocyty, enterocyty Mozek Kosterní sval Vesali et al., Am J Phys, 2005

Glutamin: metabolismus ve svalu Wolfe RR, 2000

Glutamin: metabolismus v játrech

Glutamin: metabolismus v ledvinách Stumvoll et. al.: Kidney Int, 1999

Glutamin: metabolismus ve střevě Glutamin (5 g/den) Glutamin Glutamát Ornitin 2-oxogultarát Citrullin Arginin DNA, mRNA ATP ledviny

Glutamin: substrát pro rychle se dělící buňky? (Parry-Billings, Lancet, 1990)

Glutamin: substrát pro rychle se dělící buňky?..mixed lymphocyte population was separed with Ficcoll and stimulated with phytohemaglutinine (PHA) and cultivated at 37 °C and 5% CO2 in RPMI medium for 72 hours. Glutamine concentrations in the cultivation environment has been 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.4, 0.8 and 2mM. After ethanol fixation, preparations were stained with propidium iodide and DNA content within cells was measured by fluorescence activated cell sorting (FACS). Duška et al.: CCM 2006: 34(12):A34

Glutamin: substrát pro rychle se dělící buňky? Duška et al.: CCM 2006: 34(12):A34 =p<.05

Meziorgánový metabolismus glutaminu volně podle Bruins et al. Clin Sci, 2003

Deplece glutaminu u kriticky nemocných Hypoglutaminemie je typická pro kritické onemocnění ▫progreduje s jeho délkou (Parry-Billings, Lancet 1990) ▫koreluje s prognózou (Oudemans, Int Care Med, 2001) ▫je částečně reverzibilní substitucí glutaminu IC deplece ▫vyvíjí se časněji i u méně katabolických ▫koreluje se stupněm hyperkatabolismu proteinů

Duška et al.: Growth Horm IFG Res, g/kg.den

Deficit glutaminu (IC  EC) se rozvíjí u všech skupin kriticky nemocných, vlekle a postupně. Rizikové faktory: ▫ selhání GIT, dependence na TPN ▫sarkopenie (vyšší věk) ▫délka pobytu na JIP ▫eliminace (IHD více než CRRT: denní ztráty 10 vs. 4 g) Bongers et al., CCM 2007, Oudemans et al. ICM 2001 aj.

Nechť promluví tvrdá data RRTMetaanalýzyGuidelines

Klinické scénáře u krit. nemocných Nemocný dependentní na TPN Nemocný na plné enterální výživě Pacient na kombinaci EN + TPN

verze 01/2009, přístup

Parenterální suplementace Gln SpolečnostA.S.P.E.NE.S.P.E.N.Canadian CPG Datum:03/200904/200901/2009 Dávka:0.5 g/kg.d „considered“ g/kg.d „indicated“ g/kg.d „strongly recommended“ Populace:All ICU on PN Síla doporučení:CAA Pozn.:Alanylglutamin není reg. v USA Zdroj:JPENClin Nutrwww

Parenterální glutamin Pokud je indikována PN, je doporučeno suplementovat i.v. i glutamin v dávce g/kg denně ▫4 studie úrovně 1 (RCT s IIT analýzou) a 5 studií úrovně 2 ▫liší se indikační kriteria PN (evropský vs. americký přístup) ▫doporučeno pro všechny kriticky nemocné, nejsou tvrdá data pro podskupiny (popáleniny, geriatričtí pacienti…) Infekce: NS trend k redukci incidence ▫ RR 0.75 ( ), p=0.08 Délka pobytu na JIP: není efekt

Enterální Gln, vliv na mortalitu RR = 0.80 ( ), p=0,46 Zdroj: (přístup )

Zdroj: (přístup )

Studie na enterální glutamin nezahrnuté v metaanalýze Kumar et al., Ind J Gastroeneterol, 2007 ▫RCT single blinded, n=120 (63+57) ▫peritonitis a břišní trauma, 45g Gln/den/placebo ▫žádný efekt na mortalitu(p=0.72), infekční komplikace (p=0.57), LOS (0,291) Luo et al.: Clin Nutr 2008 ▫RCT na smíšené pop. krit. nem.(n=32) na EN ▫0,5 g/kg.den Gln enterálně vs. iv. vs. kontroly ▫žádný efekt léčby na morbiditu, motalitu, u enterálního Gln nebyl ani signifikantní vzestup glutaminemie

Enterální suplementace glutaminu SpolečnostA.S.P.E.NE.S.P.E.N.Canadian CPG Datum:03/ /2009 Dávka: g/kg.d „considered“ ? g/kg.d „considered“ Populace:Burn, trauma and „mixed ICU“ Burn, trauma Síla doporučení:BAA Pozn.:Kaše z prášku do sondy Ne u těch, co již mají imunoEN Zdroj:JPENClin Nutrwww

Enterální podání glutaminu Není prokázán významný efekt enterálního podání glutaminu na mortalitu a morbiditu kriticky nemocných. ▫na základě 2 studií úrovně 1 a 7 studií úrovně 2 ▫lze zvážit podání g/kg u pacientů s popáleninami či traumatem  u popálených snižoval mortalitu v 1 kvalitní studii a infekční komplikace v 1 studii  u traumat redukoval infekční komplikace v 1 kvalitní studii

Suplementovat Gln na kombinaci EN + PN? V guidelines opomíjeno ▫Canadian CPG: „insufficient data“ V plazmě se deficit glutaminu prohlubuje i 17. den po polytraumatu, kdy je 70% kalorického cíle podáváno v EN (Duška et al., Crit Care Med, 2008) Asi vhodné suplementovat a a si parenterálně: dávka??

Významné publikace v r Autor, časopis Typ studie, n Výstup Asprer et. al., Nutrition RCT, n=32 Krátkodobá předoperační suplementace u malnutričních chirurgických pacientů nevede k významnému ovlivnění imunit. funkcí Eroglu, Anesth Analg RCT, n=40 7 dní i.v. Gln u traumatických pacientů na plné EN zvyšuje plazmatické hladiny glutathionu Fan, Chin Med Sci J R, OL, n=40 7 dní perioper. u břišní chir., zlepšení GSH, albuminu, bez vlivu na mortalitu či LOS Ward E et al, Eur J Clin Nutr R, OL, N = g/kg enterálního glutaminu u dětí po chemoterapii bylo bez tolerováno, zkrátilo čas intolerance EN, ale neovlivnilo incidenci mucositidy

Otázek stále přibývá…

Běžící studie REDOXS trial ▫Reducing Oxidant Stress (D. Heyland) ▫N=1200 pac., Gln enterální + parenterální vs. placebo, antioxidanty vs. placebo ▫v nejbližších dnech první interim analýza (n=600) SIGNET ▫Scottish Int Care Glutamine or Selenium Evaluation Trial ▫Nábor dokončen 09/2008, t.č. analýza dat

Běžící studie Swedish multicenter trial of parenteral glutamine in critical illness CRISIS: Crit. Illness Stress Induced Immune Suppression ▫pediatrická, Zimmermann et al., Pittsburgh, USA ▫EN: Gln + Se + Zn + PN: metoclopramid ▫Vliv na nosokomiální infekce a sepse

Závěr Na glutamin téměř všichni věříme, ale skoro nikdo ho nedáváNa glutamin téměř všichni věříme, ale skoro nikdo ho nedává. Nejpotřebnější jsou: ▫prolongovaně kriticky nemocní ▫protrhovaná dependence na TPN (open abdomen, pankreatitidy, st.p. resekcích) ▫hyperkatabolismus (popáleniny, polytrauma), opakované sepse V dávce g/kg a den i.v. do doby obnovení plného enterálního příjmu. ▫krátkodobé podávání nemá efekt

Návrh řešení Zvažme, zda-li všichni naši parenterálně živení pacienti TPN skutečně potřebují ▫je indikovaná umělá výživa? ▫nelze živiny přece jen dodat enterálně, byť postpyloricky…? Ušetřené peníze přesměrujme tak, aby každý kriticky nemocný, skutečně indikovaný k parenterální výživě, mohl dostat i suplementaci glutaminu.

Poděkování: prezentovaná originální data vznikla s pomocí spolupracovníků: M. Fric, P. Waldauf, J. Pažout a kolektiv sester KAR FNKV, P. Tůma, A. Pompachová, E. Wolfová (3.LF UK), záda nám kryli M. Anděl a J. Pachl.