FARMAKONUTRIENTY – PROČ, KDY, KOMU A KOLIK Glutamin, arginin František Duška KAR 3. LF UK Traumacentrum FNKV, Praha

Glutamin – základní fakta Plazmatická hladina = 0,524-0,642 mM ▫ostatní AK: pouze desítky  M Intracelulární koncentrace cca 20mM ▫membrána: sekundárně aktivní transport (SNAT-1-3), liší se kinetikou, m.j. aktivace inzulínem Funkce glutaminu: ▫netoxická transportní forma amoniaku ▫substrát pro: glukoneogenezu, syntézu purinů, pyrimidinů, ornithinu, Arg (via citrulin), HSP, glutathionu ▫IC proteoanabolický a antiapoptotický signál FARMAKONUTRIENTY – PROČ

Glutamin – základní fakta Rozpustnost ve vodě: 34,9 g/l při 20°C ▫prakticky ještě nižší, vzhledem k precipitaci není možné připravit roztok koncentrovanější než 1-2% ▫roztok je nestabilní: při 20°C rozklad cca 20% Gln v roztoku/3 dny Alanylglutamin: ▫rozpustnost: 568 g/L 20°C ▫ v plazmě hydrolyzován na Gln + Ala s poločasem 4 min

Meziorgánový metabolismus glutaminu volně podle Bruins et al. Clin Sci, 2003 FARMAKONUTRIENTY – PROČ

Deplece glutaminu u kriticky nemocných Hypoglutaminemie je typická pro kritické onemocnění ▫progreduje s jeho délkou (Parry-Billings, Lancet 1990) ▫koreluje s prognózou (Oudemans, Int Care Med, 2001) ▫je částečně reverzibilní substitucí glutaminu IC deplece koreluje se stupněm hyperkatabolismu proteinů FARMAKONUTRIENTY – PROČ

Duška et al.: Growth Horm IFG Res, g/kg.den FARMAKONUTRIENTY – PROČ

Deficit glutaminu se rozvíjí u všech skupin kriticky nemocných, vlekle a postupně. Rizikové faktory: ▫ selhání GIT, dependence na TPN ▫sarkopenie (vyšší věk) ▫délka pobytu na JIP Bongers et al., CCM 2007, Oudemans et al. ICM 2001 aj.

Nechť promluví tvrdá data

Zdroj: (přístup )

Tvrdá data: parent. Gln: vliv na mortalitu RR 0.67 ( ), p=0.01

Parenterální glutamin Pokud je indikována PN, je doporučeno suplementovat i.v. i glutamin v dávce g/kg denně ▫4 studie úrovně 1 (RCT s IIT analýzou) a 5 studií úrovně 2 ▫liší se indikační kriteria PN (evropský vs. americký přístup) ▫doporučeno pro všechny kriticky nemocné, nejsou tvrdá data pro podskupiny (popáleniny, geriatričtí pacienti…) Infekce: NS trend k redukci incidence ▫ RR 0.75 ( ), p=0.08 Délka pobytu na JIP: není efekt

Zdroj: (přístup )

Tvrdá data: enterální Gln, vliv na mortalitu RR = 0.80 ( ), p=0,46 Zdroj: (přístup )

Studie na enterální glutamin nezahrnuté v metaanalýze Kumar et al., Ind J Gastroeneterol, 2007 ▫RCT single blinded, n=120 (63+57) ▫peritonitis a břišní trauma, 45g Gln/den/placebo ▫žádný efekt na mortalitu(p=0.72), infekční komplikace (p=0.57), LOS (0,291) Luo et al.: Clin Nutr 2008 ▫RCT na smíšené pop. krit. nem.(n=32) na EN ▫0,5 g/kg.den Gln enterálně vs. iv. vs. kontroly ▫žádný efekt léčby na morbiditu, motalitu, u enterálního Gln nebyl ani signifikantní vzestup glutaminemie

Enterální podání glutaminu Není prokázán významný efekt enterálního podání glutaminu na mortalitu a morbiditu kriticky nemocných. ▫na základě 2 studií úrovně 1 a 5 studií úrovně 2 ▫lze zvážit podání g/kg u pacientů s popáleninami a u pacientů s traumatem  u popálených snižoval mortalitu v 1 kvalitní studii a infekční komplikace v 1 studii  u traumat redukoval infekční komplikace v 1 kvalitní studii

Běžící studie REDOXS trial ▫Reducing Oxidant Stress (D. Heyland) ▫N=1200 pac., Gln enterální + parenterální vs. placebo, antioxidanty vs. placebo SIGNET ▫Scottish Int Care Glutamine or Selenium Evaluation Trial ▫Nábor dokončen 09/2008 Swedish multicenter trial of parenteral glutamine in critical illness

Diskuse 1.Je hypogutaminemie pro pacienta škodlivá, nebo jde o epifenomenon, vyjadřující tíži kritického stavu a spotřebovanou svalovou hmotu? ▫Je deficit glutaminu limitující pro rychle se dělící buňky? 2.Proč je enterálně podaný glutamin méně účinný než parenterální? ▫Proč i ve velkých dávkách není schopen normalizovat glutaminemii? 3.Jak aplikovat EBM data a doporučení u konkrétního pacienta?

Glutamin: substrát pro rychle se dělící buňky? (Parry-Billings, Lancet, 1990)

Glutamin: substrát pro rychle se dělící buňky?..mixed lymphocyte population was separed with Ficcoll and stimulated with phytohemaglutinine (PHA) and cultivated at 37 °C and 5% CO2 in RPMI medium for 72 hours. Glutamine concentrations in the cultivation environment has been 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.4, 0.8 and 2mM. After ethanol fixation, preparations were stained with propidium iodide and DNA content within cells was measured by fluorescence activated cell sorting (FACS). Duška et al.: CCM 2006: 34(12):A34

Glutamin: substrát pro rychle se dělící buňky? Duška et al.: CCM 2006: 34(12):A34 =p<.05

Diskuse Proč je enterálně podaný glutamin méně účinný než parenterální? ▫Proč i ve velkých dávkách není schopen normalizovat glutaminemii?

Glutamin: metabolismus ve střevě Střevo FARMAKONUTRIENTY – PROČ Glutamin (5 g/den) Glutamin Glutamát Ornitin 2-oxogultarát Citrullin Arginin DNA, mRNA ATP ledviny

Melis, Br J Nutr, 2005

Glutamin jako substrát pro syntézu argininu? 65% Arg je synte- tizováno z Gln 50% enterálně po- daného Gln je extra- hováno splanchnikem Houdijk, Lancet 1998 (Vermeulen, CCM, 2007)

Diskuse Jak aplikovat EBM data a doporučení u konkrétního pacienta? Na glutamin téměř všichni věříme, ale skoro nikdo ho nedáváNa glutamin téměř všichni věříme, ale skoro nikdo ho nedává. Nejpotřebnější jsou: ▫prolongovaně kriticky nemocní ▫protrhovaná dependence na TPN (open abdomen, pankreatitidy, st.p. resekcích) ▫hyperkatabolismus (popáleniny, polytrauma), opakované sepse V dávce g/kg a den i.v. do doby obnovení plného enterálního příjmu. ▫krátkodobé podávání nemá efekt

Návrh řešení Zvažme, zda-li všichni naši parenterálně živení pacienti TPN skutečně potřebují ▫je indikovaná umělá výživa? ▫nelze živiny přece jen dodat enterálně, byť postpyloricky…? Ušetřené peníze přesměrujme tak, aby každý kriticky nemocný, skutečně indikovaný k parenterální výživě, mohl dostat i suplementaci glutaminu.

Arginin Gln CitrulinArginin cNOS iNOS SIRS vasodilatace poruchy motility GIT Th1 cytokiny (IL-1, TNFa, ING gama) Th2 cytokiny (IL-4, IL-10) zlepšení mikrocirkulace, imunity Orn Prolin kolagen NO proteiny NO stimulace sekrece GH, IGF-1, inzulínu hojení ran polyaminy

Pásmo normální hladiny uM (dle Tangphao et al, Br J Clin Pharm, 1999) (nepublikovaná data ze studie: Duška et al. Crit Care Med Jun;36(6): ) p=NS

Tvrdá data o argininu 21 RCC s enterální suplementací Arg ▫různé podskupiny kriticky nemocných, n= ▫obvykle v kombinaci s jinými imunonutrienty: O vlivu argininu samotného objektivní data prakticky nemáme!!! Impact: 12.5 g/L Arg, ω3 FA, RNA, 55.8 g protein/l Immun-Aid: 14 g/L Arg, Gln, BCAA, ω 3 FA, RNA, Vit E, Se, Zn and 80gms protein/l Perative: 6.8 g/L Arg, ω3 FA, Vit E, beta-carotene, Zn, Se, and 66 g protein/l Optimental: 5.5 g/L Arg, ω3 FA, VitC, E, beta-carotene and 51 g protein/l Stresson: 9g/L Arg, 13 g/L Gln, ω3 Fa, Vitamin E, C, beta-carotene, 75g protein/l Crucial: 10 g/L Arg, ω3 FA, VitC, E, 67 g protein/l.

Efekt na mortalitu, kumulativní data k r RR = 1.06 ( ), p=0.49 Zdroj: (přístup )

Arginin – tvrdá data Není významný efekt na mortalitu. ▫Není rozdíl u podskupiny pacientů s traumatem a netraumatických ▫Arg možná škodí u pacientů se sepsí  Bower et al, Crit Care Med 1995  Bertolini et al. Int Care Med 2003 aj. Efekt na infekční komplikace [RR=0,98( )] ani LOS [-3.5 dne (-8.8 až+1.9dne)] není významný Závěr: Užití EN suplementované argininem u kriticky nemocných není doporučeno.

Poděkování: prezentovaná originální data vznikla s pomocí spolupracovníků: M. Fric, P. Waldauf, J. Pažout a kolektiv sester KAR FNKV, P. Tůma, A. Pompachová, E. Wolfová (3.LF UK), záda nám kryli M. Anděl a J. Pachl.

Deklarace střetu zájmů: cestovní náklady hradí Sanopharm, s.r.o.

Glutamin:orgánová specifika metabolismu Játra FARMAKONUTRIENTY – PROČ

Glutamin:orgánová specifika metabolismu Sval FARMAKONUTRIENTY – PROČ Wolfe RR, 2000

Glutamin:orgánová specifika metabolismu Ledviny FARMAKONUTRIENTY – PROČ Stumvoll et. al.: Kidney Int, 1999