Patofyziologie imunitního systému Obr. č.1 Obr. č.2 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem, státním rozpočtem České republiky a rozpočtem hlavního města Prahy.

Změny v počtu leukocytů o Leukocytóza = více leukocytů nad l -1 krve  zánětlivá onemocnění  leukémie o Leukopenie = méně leukocytů než l -1 krve  AIDS o Posun doleva = vyplavení mladších forem neutrofilů (mají tyčkovité jádro nebo jen 1-2 segmenty jádra)

Společné vlastnosti leukocytů Myelopoeza – všechny leukocyty pocházejí ze stejných pluripotentních hemopoetických kmenových buněk (jako ery -a trombocyty) Myelopoeza – všechny leukocyty pocházejí ze stejných pluripotentních hemopoetických kmenových buněk (jako ery -a trombocyty) Délka života – od několika hodin až po dnů (některé snad celý život) Délka života – od několika hodin až po dnů (některé snad celý život) Marginace = část leukocytů se váže vratně na endotel cév- mohou se uvolnit např. při stresu, práci (vliv kortizolu a katecholaminů) Marginace = část leukocytů se váže vratně na endotel cév- mohou se uvolnit např. při stresu, práci (vliv kortizolu a katecholaminů) Migrace = asi 50% leukocytů je v extracelulárním prostoru, výstup z kapilár = leukodiapedeza Migrace = asi 50% leukocytů je v extracelulárním prostoru, výstup z kapilár = leukodiapedeza Fagocytóza = pohlcování cizorodých látek (hnis) Fagocytóza = pohlcování cizorodých látek (hnis)

Specifické vlastnosti leukocytů  Neutrofily: - nespecifický obranný mechanismus – fagocytóza - aktivované neutrofily uvolňují ze své membrány kyselinu arachidonovou – z ní eikosanoidy (prostaglandiny, tromboxany, leukotrieny)  Eozinofily: - alergie - autoimunní nemoci - parazitární nemoci  Bazofily: - obsahují heparin a histamin - alergické reakce

 Monocyty: - stěhují se a tvoří po definitivním dozrání tkáňové makrofágy (histiocyty) - tvoří cytokiny, interleukin-1…  Lymfocyty: - nositelé specifické obranyschopnosti: T lymfocyty – při průchodu thymem získávají vlastnosti T lymfocyty – při průchodu thymem získávají vlastnosti B-lymfocyty – procházejí kostní dření B-lymfocyty – procházejí kostní dření

Nespecifické imunitní mechanismy - fagocytóza = pohlcování 1. Vazba fagocytující buňky na povrchu cílové částice. 2. Pohlcení. 3. Usmrcení nebo zničení pohlceného materiálu.  mikrofágy (polymorfonukleáry = granulocyty)  monocyty a makrofágy (mononukleární buňky)

Schéma fagocytózy  Fagocyt musí rozpoznat cizorodé antigeny, přestárlé, poškozené, odumřelé vlastní buňky  Chemotaxiny – látky „lákající“ fagocyty do místa  Pohlcení – činnost kontraktilních bílkovin fagocytu, částice uzavřena ve vakuole  Usmrcení a destrukce – díky změnám pH a působení lysozomálních enzymů Fagosom = částice fagocytovaná ve fagocytární vakuole Obr. č.3

Nespecifické imunitní systémy - humorální  Vazba komplementu na cizorodý antigen  vznikají štěpné produkty, které se vážou na buněčné membrány (opsonizace)  aktivují další stupně kaskády  působí chemotakticky  zvyšují permeabilitu cév  aktivují granulocyty a makrofágy  spouštějí zánětlivou reakci (cytolytické, bakteriolytické a virolytické účinky)

 Komplementový systém naváže se na povrch bakterie – poruší povrchovou membránu naváže se na povrch bakterie – poruší povrchovou membránu průnik tekutiny a solutů do bakterie průnik tekutiny a solutů do bakterie rozpad bakterie rozpad bakterie bakterie komplement nasávání tekutiny a solutů Obr. č.4

 Lysozym – tlumí množení a růst bakterií a virů (je v granulích granulocytů a makrofágů v plicích)  C-reaktivní protein – působí protibakteriálně (aktivuje komplement, opsonizaci, fagocytózu)  Interferon působí protivirově (zabraňuje množení virů)

Specifické imunitní systémy B lymfocyty při prvním kontaktu s antigenem se přemění část B-lymfocytů na plasmatické buňky (žijí 2-3 dny) při prvním kontaktu s antigenem se přemění část B-lymfocytů na plasmatické buňky (žijí 2-3 dny) ty vytvářejí specifické protilátky ty vytvářejí specifické protilátky jiná část B-lymfocytů se při prvním kontaktu přeměňuje na B- paměťové buňky jiná část B-lymfocytů se při prvním kontaktu přeměňuje na B- paměťové buňky při druhém kontaktu se stejným antigenem – B-paměťové buňky se pomnoží a vytváří dříve a více protilátek při druhém kontaktu se stejným antigenem – B-paměťové buňky se pomnoží a vytváří dříve a více protilátek

Protilátkové odpovědi  Přímý účinek protilátek na antigeny: aglutinace = shlukování aglutinace = shlukování precipitace = vytvoření nerozpustného komplexu precipitace = vytvoření nerozpustného komplexu neutralizace = pokryjí toxická místa antigenního činitele neutralizace = pokryjí toxická místa antigenního činitele lýza (poškození buněčné membrány) lýza (poškození buněčné membrány)  Aktivace komplementu  Provokování fagocytózy (opsonizace )

T lymfocyty  při prvním kontaktu s antigenem se část T-lymfocytů přemění na cytotoxické T-efektorové buňky (zajišťují prasknutí napadené buňky, aktivují komplement)  druhá část T-lymfocytů se přeměňuje na T-paměťové buňky  při druhém kontaktu s antigenem T-paměťové buky spouštějí tzv. sekundární reakci – je rychlá

 Cytotoxické T-lymfocyty – rozpoznají cizí antigen na povrchu buněk  Pomocné T-lymfocyty – tvoří cytokiny - bez nich by byla ohrožena imunitní odpověď  Supresorové T-lymfocyty – potlačují funkce cytotoxických a pomocných T-buněk i odpovědi B-buněk na antigeny (brání přehnaným imunitním reakcím)

Nedostatečná činnost imunitního systému (imunodeficience ) 1. Primární (vrozená) imunodeficience = opakující se infekce v časném dětství o poruchy B-buněk = porucha tvorby protilátek o poruchy T-buněk = odolnost proti nitrocelulárním parazitům (baktérie, viry) o defekty komplementového systému = náchylnost ke hnisavým infekcím

2. Sekundární (získané) poruchy imunity = časté komplikace nemocí, úrazů, popálenin nebo vlivem léčby, HIV- infekce - AIDS o poškození imunitních buněk, jejich reaktivity, imunitních efektorových mechanismů Obr. č.5

o Akutní fáze - virus do bb. = pokles CD4 T-lymfocytů - HIV test zpočátku pozitivní pak negativní (nejsou vysoké protilátky) oChronická fáze -nízký CD4 T- lymfocytů je stabilní -HIV test pozitivní -únava, horečnaté stavy, noční poty, trvalý průjem, kandidóza oAIDS -pokles CD4 T- lymfocytů k nule -oportunní infekce (zápal plic, TBC, zánět mozku toxoplazmový, Kaposiho sarkom) Obr. č.6

Nadměrná reakce imunitního systému (hyperreaktivita, alergie) 1.Alergická reakce I. typu  probíhá prudce  anafylaktický šok, senná rýma, záchvat astma bronchiale, „kopřivka“  Fáze: osenzibilizace (2-3 týdny) – tvorba protilátek IgE oanafylaktická reakce – IgE se vážou na bazofily a žírné bb. z nich se uvolňují histamin, destičky aktivující faktor, faktor pro chemotaxi, prostaglandiny, leukotrieny z nich se uvolňují histamin, destičky aktivující faktor, faktor pro chemotaxi, prostaglandiny, leukotrieny edém, vasodilatace, zvýšení srážení krve edém, vasodilatace, zvýšení srážení krve

 Astma bronchiale - bronchiolokonstrikce - edém bronchiální sliznice - hlen (množství, vazkost) - exspirační dušnost - inspirační postavení hrudníku  masivní expektorace Obr. č.7

2. Alergická reakce II. typu  antigen – na buněčné membráně  vytvářejí se protilátky –IgG nebo IgM  navážou se na membránový antigen imunokomplex aktivuje komplementový systém lytický projev  hemolytická anémie, trombocytopénie 3. Alergická reakce III. typu  protilátky – mezi plasmatickými globuliny tvoří se cirkulující imunokomplexy  ty fagocytovány – mohou se „usadit“ v cévní stěně místní zánětlivá reakce nebo i celková  antigeny: původu rostlinného nebo jiných živočichů, bakterie, viry

4. Alergická reakce IV. typu  protilátky se neuplatňují  antigeny aktivují pomocné T-lymfocyty  v místě se hromadí a stimulují makrofágy  je typická lokalizace nálezu – kontaktní dermatitida, atopický ekzém  antigen: rostliny, kosmetika, barviva chybí mezibuněčné lipidy = porušení lipidové bariéry hydratace svrašťování keratocytů Obr. č.8 Obr. č.9

Schéma tvorby leukotrienů z membránových fosfolipidů. membránové fosfolipidy membránové fosfolipidy kyselina arachidonová kyselina arachidonová LTA 4 prostaglandiny, tromboxan LTA 4 prostaglandiny, tromboxan LTB 4 LTC 4 LTB 4 LTC 4 cysteinylové leukotrieny cysteinylové leukotrieny LTD 4 ( - bronchokonstrikce LTD 4 ( - bronchokonstrikce - chemotaxe - chemotaxe LTE - hypersekrece hlenu LTE - hypersekrece hlenu - slizniční otok - slizniční otok - proliferace hladkých svalů) - proliferace hladkých svalů)

Aktivita imunitního systému proti složkám vlastního organismu (autoimunní nemoci) = porucha přirozené imunologické tolerance vůči antigenům daného jedince  genetická predispozice  reakce proti erytrocytům, trombocytům, beta buňkám trombocytům, beta buňkám pankreatu, receptoru na pankreatu, receptoru na nervosvalové ploténce, nervosvalové ploténce, receptoru pro TSH receptoru pro TSH ve štítné žláze ve štítné žláze Obr. č.10 Obr. č.11

Zánět = komplexní systém obranných reakcí tkání organismu na patogenní podnět Cíl:  odstranění příčiny  odstranění nevratně poškozených tkání  následná regenerace nebo reparace Podle průběhu:  hyperakutní (do 5 dnů)  akutní (do 14 dnů)  subakutní (do 6 týdnů)  chronický (déle než 2 měsíce)  chronizující

Zánětová odpověď  Endotel o vasodilatace – oxid dusnatý, PGI 2 o antitrombotická aktivita – oxid dusnatý, PGI 2 o vasokonstrikce – endotelin 1, tromboxan A2, destičky aktivující faktor o poškození endotelu – od reverzibilní stimulace až po zničení endotelových buněk  Trombocyty o tvorba primární hemostatické zátky v místě porušení cévní integrity o mediátory – tromboxan A2, serotonin, ADP  Leukocyty o fagocytóta o opsonizace – usnadňuje fagocytózu (IgG, C3b) o cytotoxicita

 Plazmatický koagulační systém o = systém plazmatických bílkovin a nebílkovinných faktorů – k zabezpečení hemostázy (patří sem i fibrinolýza) o tkáňový faktor, kalikrein, bradykinin, protrombin, fibrinogen, plazmin (zajišťuje fibrinolýzu)  Komplement o prozánětová aktivita (C4a, C3a, C5a = anafylatoxiny) – uvolnění histaminu, chemotaxe o opsonizace (C3b, C4b) o cytolýza (nebezpečí hemolýzy)

1. 1. interakce cytokinů s receptory na buněčném povrchu následně aktivace transkripčních faktorů NF-  B a AP oba se přesouvají do jádra navazují se na DNA začíná tvorba mRNA ta zprostředkovává tvorbu prozánětlivých bílkovin Schéma patofyziologie buňky účastnící se zánětu

 Bílkoviny akutní fáze zánětu o jejich tvorba je vyvolána: - cytokiny - glukokortikoidy - katecholaminy - trombinem o patří k nim: C-reaktivní protein, C-reaktivní protein, koagulační faktory, koagulační faktory, části komplementu části komplementu o snižuje se hladina albuminu

Seznam publikací, ze kterých byly použity obrázky Obr. č.1- Mader S.S.: Human Biology. The McGraw-Hill ISBN Obr. č.2 – Mader S.S.: Human Biology. The McGraw-Hill ISBN Obr. Č.3 - Trojan S. et al.: Lékařská fyziologie. Grada Avicenum ISBN Obr. Č.4 - Mader S.S.: Human Biology. The McGraw-Hill ISBN Obr. Č.5 - Mader S.S.: Human Biology. The McGraw-Hill ISBN Obr. Č.6 - Mader S.S.: Human Biology. The McGraw-Hill ISBN Obr. Č.7 - Mader S.S.: Human Biology. The McGraw-Hill ISBN Obr. Č.8 – Čapková Š.: Současné možnosti léčby atopického ekzému. REMEDIA 8(5), 1998, ISSN Obr. Č.9 - Collins D.R.: Diferenciální diagnostika prvního kontaktu. Grada Avicenum, Praha ISBN Obr. Č.10 - Fox S.I.: Human Physiology. The McGraw-Hill ISBN Obr. Č.11 - Fox S.I.: Human Physiology. The McGraw-Hill ISBN