Spontánní bakteriální peritonitida Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha 1

Infekční komplikace u pokročilých cirhotiků Závažné bakteriální infekce představují častou a život ohrožující komplikaci u pacientů s pokročilou jaterní cirhózou. Mortalita pacientů na WL k OLT dosahuje v USA necelých 23 %, v Evropě je mortalita nižší, okolo 10 %. U pacientů zařazených na čekací listině k OLT představují závažné bakteriální infekce 2. nejčastější příčinu úmrtí na WL po selhání jater. http://www.srtr.org/annual_reports/2010/. San Juan, F. and M. Cortes, Mortality on the waiting list for liver transplantation: management and prioritization criteria. Transplantation proceedings, 2011. 43(3): p. 687-9. http://www.kst.cz/web/?cat=4.

Predisponující faktory infekce u jaterní cirhózy Pokročilost jaterní dysfunkce dle skóre Child-Pugha Proteinová a energetická malnutrice a katabolismus Útlum aktivity retikuloendotelového systému Dysfunkce fagocytární schopnosti neutrofilů Abnormality nespecifické humorální imunity Porucha buněčně zprostředkované imunity Snížená opsonizační aktivita séra v důsledku snížené hladiny komplementu Bakteriální translokace Iatrogenní faktory

Patogenetické konsekvence portální hypertenze Translokace střevních bakterií do ascitu Zvýšený prostup rozpadových produktů Gramm-negativních střevních bakterií do krve (lipopolysacharidu, LPS, endotoxinu) Endotoxémie koreluje s portální hypertenzí Endotoxémie není ovlivněna genetickými variantami Endotoxin (LSP) stimuluje produkci TNFα v Kupfferových buňkách Trvalá stimulace neutrofilů v periferii vlivem TNFα vede k jejich vyčerpání, které se projeví poruchou fagocytární funkce

TLR4 signální dráha LPS CD14 TLR4 TNFA IL1B IL1RN Schroder and Schumann, The Lancet infectious diseases, 2005

Dysfunkce neutrofilů u cirhotiků Ono Y., et al.: J Infect Chemother, 2004

Zlepšení funkce neutrofilů po podávání probiotik u cirhotiků Stadlbauer V., et al.: J Hepatol, 2008

Pokles produkce TNFα po podávání probiotik u cirhotiků

Pokles produkce TNFα po podávání probiotik u cirhotiků Stadlbauer V., et al.: J Hepatol, 2008

TLR4 signální dráha TLR4 c.1196T  ↑ výskyt infekcí u cirhotických pacientů CD14 c.-159T  ↑ expresi proteinu a ↑ riziko sepse TNFA promotor c.-863A a c.-238A  ↓ transkripční aktivitu genu a snižují tvorbu TNF-α IL1B c.-31T  ↑ transkripční aktivitu genu IL1RN*2  ↑ koncetraci IL-1β in vitro a ↑ mortalitu u septických pacientů

Vlastní soubor - inclusion kritéria Identifikační skupina (Praha) 336 dospělých pacientů s jaterní cirhózou, Child-Pugh B a C Zařazeni na WL k OLT v letech 1995 – 2010 Pacienti, kteří zemřeli na WL anebo byli vyřazeni z WL pro progresi jaterního onemocnění Validační skupina (Rotterdam) 332 dospělých pacientů vybraných dle shodných kritérií Zařazeni na WL v letech 1995 – 2011 Studie: retrospektivní Follow-up: doba na čekací listině a 270 dnů před zařazením na WL

Vlastní soubor - exclusion kritéria Děti < 18 let Akutní selhání jater Pacienti bez cirhotické přestavby jaterního parenchymu (polycystózy, sekundární tumory) Pacienti s jaterní cirhózou, s normální syntetickou funkcí (Child-Pugh A) Pacienti s jaterní cirhózou na podkladě PSC a SSC či Caroliho nemoci výskyt intrahepatických bakteriálních infekcí je přirozenou součástí onemocnění

Typy a definice závažné bakteriální infekce Infekce vyžadující hospitalizaci > 5 dnů a i.v. ATB terapii Spontánní bakteriální peritonitida (SBP) Počet neutrofilů > 250/mm3 a/nebo pozitivní kultivace z ascitu Pneumonie Klinické symptomy (kašel, expektorace a horečka), pozitivní RTG plic a pozitivní kultivace ze sputa Uroinfekce Klinické symptomy (dysurie, horečka), pyuria (>10 leukocytů/μl) a pozitivní kultivace moči Bakteriální infekce neznámého původu Pozitivní hemokultura s CRP≧70mg/l Infekce kůže a měkkých tkání (např. erysipel) Lokální nález na kůži (zarudnutí, otok, bolest) a leukocytóza

Vlastní výsledky – prevalence infekcí Infekce Identifikační kohorta (Praha) Validační kohorta (Rotterdam) P value SBP 84/130 90/170 0,042 Pneumonie 10/130 20/170 n.s. Uroinfekce 21/130 25/170 Bakteriální infekce neznámého původu 7/130 0,001 Infekce kůže a měkkých tkání 8/130 10/170

Klinická data a bakteriální infekce Senkerikova et al., Journal of Hepatology, 2014

Studované genetické varianty Praha Rotterdam

Stanovení sérové hladiny TNF-α Genotyp GG = 81 * Genotyp GA = 27 * Pacienti stejného pohlaví, věku a etiologie jaterního onemocnění

Nezávislé prediktory bakteriální infekce Výsledky pro sloučený soubor (identifikační + validační kohorta) Z důvodu nízké frekvence alely TNFA c.-238A (cca 4% v každé skupině)

TNFA c.-238A jako prediktor mortality Celkem zemřelo 131 pacientů na WL (19,6%) Mortalita z důvodu infekční komplikace – 51 pacientů Mortalita z neinfekční příčiny – 80 pacientů

Mortalita pacientů na čekací listině

Spontánní infekce ascitu Spontánní bakteriální peritonitida s pozitivním kultivačním nálezem v ascitu a se zvýšeným počtem neutrofilů (≥250 buněk/mm3) Sterilní ascites (neutrocytic ascites with negative culture, NANC), bakteriální infekce není v ascitu kultivačně prokazatelná jen zvýšený počet neutofilů ≥250 buněk/mm3 Symptomy i mortalita pacientů s NANC je podobná jako u pacientů se SBP Ve 33 – 57% pozitivní hemokultury, což svědčí o systémové bakteriální infekci Infikovaný ascites znamená pozitivní bakteriální kultivaci v ascitické tekutině bez zvýšeného množství neutrofilů (<250 buněk/mm3) Většinou je zcela asymptomatický, neléčí se

Spontánní bakteriální pleurální empyém Bakteriální infekce hydrothoraxu vzniklého v důsledku jaterní cirhózy, který vzniká i bez přítomnosti ascitu či SBP Diagnostická thorakocentéza se provádí u cirhotiků s pleurálním výpotkem a podezřením na infekci Diagnóza pozitivní kultivace a zvýšeného počet neutrofilů (>250 buněk/mm3) negativní kultivace a zvýšeného počet neutrofilů (>500 buněk/mm3) Vyloučení penumonie je podmínkou Léčba spontánního bakteriálního empyému je shodná se SBP.

Klinický obraz Evans LT, Kim WR, Poterucha JJ et al. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic ascites. Hepatology 2003;37:897-901.

Diagnostika

Léčba

ATB v léčbě SBP cefalosporiny 3. generace, nejčastěji cefotaxim v dávce 2g i.v. každých 12hod. alespoň po dobu 5 dnů. 5-ti denní doba podávání cefotaximu 2g i.v. po 8hod. stejně účinná jako jeho 10-ti denní aplikace a podání cefotaximu 2g i.v. po 12 hod. je stejně účinné jako jeho aplikace každých 6 hod. ceftriaxon v dávce 1 až 2 g i.v.1x denně nebo ceftazidim1 g i.v. každých 12 nebo 24 hod. Runyon BA, McHutchison JG, Antillon MR et al. Short-course versus long-course antibiotic treatment of spontaneous bacterial peritonitis. A randomized controlled study of 100 patients. Gastroenterology 1991;100:1737-42. Navasa M, Follo A, Llovet JM et al. Randomized, comparative study of oral ofloxacin versus intravenous cefotaxime in spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 1996;111:1011-7. Gomez-Jimenez J, Ribera E, Gasser I et al. Randomized trial comparing ceftriaxone with cefonicid for treatment of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients. Antimicrobial agents and chemotherapy 1993;37:1587-92.

Po 48hodinách ATB léčby opakovat diagnostickou punkci ascitu Léčba – pokračování Po 48hodinách ATB léčby opakovat diagnostickou punkci ascitu Neklesne-li počet neutrofilů alespoň o 25% původní hodnoty, velká pravděpodobnost selhání stávající ATB léčby a terapie by měla být upravena Dojde-li k zřejmému zlepšení klinického stavu po zahájení ATB léčby, není kontrolní diagnostická punkce nutná a intravenózní antibiotika mohou být po 2 dnech vyměněna za perorální European Association for the Study of the L. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Journal of hepatology 2010;53:397-417.

Profylaxe Fernandez J, Navasa M, Planas R et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007;133:818-24.

Profylaxe SBP při variceálním krvácení Přibližně 20 % pacientů s variceálním má v době přijetí do nemocnice bakteriální infekci a asi 50 % pacientů ji vyvine v průběhu hospitalizace U krvácejících pacientů je indikováno perorální podání norfloxacinu 400mg 2x denně po dobu 7 dnů jako prevence rozvoje bakteriální infekce nebo intravenózní podání ceftriaxonu 1g 1x denně Bleichner G, Boulanger R, Squara P et al. Frequency of infections in cirrhotic patients presenting with acute gastrointestinal haemorrhage. The British journal of surgery 1986;73:724-6. Hou MC, Lin HC, Liu TT et al. Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage: a randomized trial. Hepatology 2004;39:746-53.

Zvládnutí infekce pomocí ATB léčby v cca 90% případů Prognóza Zvládnutí infekce pomocí ATB léčby v cca 90% případů Hospitalizační mortalita nemocných stále vysoká - 10 – 30%. Příčinou úmrtí obvykle jaterní selhání nebo hepatorenální syndrom 40–70% nemocných SBP recidiva do jednoho roku Jednoleté přežití po proběhlé SBP je 30–40%, dvouleté 20% Wong F, Bernardi M, Balk R et al. Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club. Gut 2005;54:718-25.

Závěr Je nečastější závažnou infekční komplikací u pokročilých cirhotiků Příčinou je portální hypertenze vedoucí k bakteriální translokaci střevních bakterií do ascitu Predisponujícím faktorem je porucha fagocytární funkce neutrofilů SBP významně zhoršuje přežití pokročilých cirhotiků Diagnostika i léčba jsou relativně jednoduché Primární i sekundární prevence u vybraných pacientů jsou nutné